Ann. Rev. Pharmacol Toxicol 1983. 23.193-213

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II. Vasken Aposhian

Department of Pharmacology and Department of Cellular and Developmental Biology, University of Arizona, Tucson, Arizona 85721


This article reviews the pharmacological properties and the uses of two important antidotes for heavy metal poisoning. Meso-dimercaptosuccinic acid (DMSA) and 2,3-dimercapto-l-propanesulfonic acid, Na salt (DMPS) are relatively new antidotes—new, that is, to the western world. Although DMSA was introduced originally by Friedheim et al (1) to increase uptake of antimony during schistosomiasis therapy, Liang et al (77) at Shanghai in 1957 were the first to report its effectiveness as an antidote for heavy metallpoisoning. The synthesis and some of the metal binding properties of DMPS were reported in 1956 by Petrunkin from Kiev (3). Shortly thereafter, DMPS became an official drug in the Soviet Union, where it is known as Unithiol (4).

Between 1956 and 1975, DMSA and DMPS were studied extensively, at both the basic science and clinical levels, in the People's Republic of China, the Soviet Union, and Japan. Some of these investigations have been cited and can be found in an earlier review (5). In the USA and western Europe, however, these two compounds received very little attention until recently. A paper by Friedheim & Corvi (6) in 1975, dealing with DMSA for the treatment of mercury poisoning, and the recent production and availability of DMPS from Heyl & Co., Berlin, stimulated investigators to "rediscover" and study these two metal-binding agents. DMSA and DMPS are water soluble chemical analogs of dimercaprol (British Anti-Lewisite, BAL). In contrast to BAL, they have less toxicity, greater water solubility, and limited lipid solubility, and are effective when given orally.

193 * Important notes are marked.


If levels of heavy metals such as arsenic, lead, mercury, and cadmium continue to increase in the environment (7), the need will increase also for more effective, therapeutically useful antidotes to treat poisoning by these metals. This need might be met, in the future, by either DMSA, DMPS, or both. They are replacing BAL in the experimental laboratory and in some clinical situations, as discussed below.

All of the papers published on DMSA and DMPS cannot be cited in this review. Space limitations have been imposed on an already lengthy bibliography. Many Chinese, Soviet, and Japanese papers have been translated, reviewed, and included. An emphasis has been placed, though, on important articles published since 1975.


DMSA and the sodium salt of DMPS are available as white crystalline powders. BAL is an oily liquid. Chemical formulas can be found in an earlier review (5). DMPS has been prepared as the racemic mixture (3), dextro-rotatory form and levo-rotatory form (W. Parr, personal communication). Studies using the D- or L- form, however are rare. In the literature and in this article, the abbreviation DMPS, unless otherwise stated, denotes the racemic mixture of the sodium salt of 2,3-dimercapto-l-propanesulfonic acid.

Since DMSA has two asymmetric carbon atoms, the compound exists as the meso form and the DL form. Meso-DMSA is easier to prepare, more readily available, and has been used in most published investigations. There is a striking difference between the chemical properties of these DMSA forms. Meso-DMSA (m.p. 210-211°C) is sparingly soluble. It must be titrated with alkali to approximately pH 5.5 to go into solution. Alternatively, it can be dissolved in 5% NaHC03. The DL form (m.p. 124-125°) is readily soluble in distilled H20. In the literature and this article, the abbreviation DMSA, unless otherwise stated, denotes the use of the meso form. This author has learned only recently that most of the Chinese studies have involved the synthesis and biological study of the sodium salt of Na- DMSA, not of DMSA per se. In this review no distinction has been made between the two forms.

Solutions of either DMPS or DMSA are remarkably stable for dimer-capto compounds (8), especially at acid pH. Other information about the stability of DMPS has been published but without supporting data (9). For example, it has been claimed that crystalline DMPS retains its antidotal activity and does not decompose when heated for 2 h at 140°C and that aqueous water solutions are stable to prolonged heating. One would suspect, however, that trace amounts of iron and other metals must be absent for stability under such conditions.


Procedures for synthesizing DMPS (3, 10), DMSA (11), 35S-DMSA (12, 13), and [2,3-14C]-DMSA (14) have been reported. DMSA and DMPS have been labeled with 99Tc for use in renal scanning (15, 16). DMPS is manufactured by Heyl & Co., Berlin, who distribute it as DIMAVAL®. DMSA is available from a variety of biochemical specialty firms in the USA. In the Soviet literature, it is called Succimer.

There have been a number of reports dealing with the stability constants of metal complexes of DMSA or DMPS (17, 18). It has been claimed that the greater the stability constant for a given metal ion complex, the greater the mobilization of that ion when the metal-binding agent is given (19). In the case of mercury complexes, however, there does not appear to be any relationship between survival rates of animals and stability constants (20). DMPS forms complexes with heavy metals that scarcely differ in their stability from metal-BAL complexes except for Cd. The Cd-BAL complex is more stable than the Cd-DMPS complex (21). The stabilities of DMSA complexes, based on their stability constants (22), were found to be in the following order: Cd2+, Pb2+, Fe3+, Hg2+, Zn2+, Ni2+. The Cd complex was the most stable; the Ni complex the least stable. The term chelate has been avoided in this review because by definition a chelate is a ring structure. Since the structure of many of the complexes of DMSA or DMPS has not been rigorously proven, the term metal complex instead of metal chelate is used.



It is rather surprising that since the late 1940s, BAL has remained the drug of choice in the USA for the treatment of As poisoning (23). It has many disadvantages, e.g. high toxicity, low therapeutic index, unpleasant side effects, limited water solubility, instability in solution, and the need to administer by im injection. Side effects, including nausea, vomiting, and headache, have been experienced by 50% of the patients receiving BAL. By 1958, however, publications were beginning to appear in the Soviet literature indicating the superiority of DMPS as an antidote for As poisoning (9). By 1965 the effectiveness of DMSA for this purpose was reported in the Chinese and Soviet literature (25, 26)

The 76As content of 12 organs was sharply reduced when DMPS, 30 mgAg, sc, was given to rabbits (27a). At 24 h after DMPS treatment, 76As elimination in the urine was greater in rate and amount. In rats and rabbits (27b), DMPS prevented the lethal effects of many As compounds, e.g., arsenous oxide, sodium arsenite, calcium arsenite, Paris green, neodiar-senol, sodium arsenate, and osarsol, if given within 1 h after the As com-


pound. Structures have been proposed for the soluble As-DMPS complexes formed by DMPS and different arsenic compounds. Classical thioarsenite ring structures connected in certain cases by additional linear DMPS molecules and having, in some cases, a DMPS: As ratio of 3:2 have been suggested.

In a search for better antidotes of arsenic, a series of mercaptoalkanesul-fonates were synthesized (28). In addition to DMPS and iso-DMPS, two other compounds were found to be active as As antidotes. They were 2,3-dimercaptopropoxyethanesulfonate, Na salt and 3(l,3-dimercaptoiso-propylmercapto)-propanesulfonate, Na salt. When given to rats 15 min after As2O3, iso-DMPS gave greater protection than DMPS. Similar results were found in rabbits. The mercapto groups of iso-DMPS are on the first and third carbon atom. Iso-DMPS, however, is less stable during preservation, slightly more toxic, and more difficult to prepare than DMPS.

DMSA is effective as an arsenic antidote in humans (29), mice (30, 31), and rats (26, 32). It is effective po, ip, sc, and im. Although DMSA increases arsenic excretion in rats (26, 32), the rat is so different from other mammals in its metabolic handling of arsenic that the National Research Council has recommended that rats not be used for arsenic studies (33).

The D and L isomers of DMPS have been studied individually and found to be equally active in preventing and reversing the inhibition by sodium arsenite of the activity of mouse kidney pyruvate dehydrogenase enzyme complex, in vitro, and the lethal effects of sodium arsenite in mice (C. A. Hsu and H. V. Aposhian, to be submitted). Neither is there any significant difference between such in vitro and in vivo activities of the meso- and DL forms of DMSA (C. A. Hsu and H. V. Aposhian, to be submitted).

Tadlock & Aposhian (30) have reported that as little as 0.07 mmol of DMPS or DMSA per kg given ip immediately after sodium arsenite protects mice against the lethal effects of sodium arsenite. The dimercapto compounds were also active orally. Dimercapto therapy could be delayed for at least 90 minutes after the administration of arsenite.

In one of the few papers comparing DMPS and DMSA quantitatively in experimental therapy of arsenic intoxication, it was shown that either compound, when given ip, increased the LD50 of sodium arsenite in mice by about 4-fold (31). In addition, the ED50 of DMPS or DMSA ip in mice receiving a LD100 dose of sodium arsenite sc was 0.06 mmol/g. The therapeutic index of DMSA was almost 3 times greater than that of DMPS because the LD50 of DMSA is about 3 times greater than that of DMPS (31). A quantitative comparison has demonstrated that DMPS is 28 times more effective than BAL for arsenic therapy in mice (34).

DMSA was found to be useful in the treatment of a 46-year-old man who ingested 2000 mg of arsenic in a suicide attempt (29). Treatment with 300

mg DMSA every 6 h po for 3 days caused an increase in the urinary excretion of arsenic with eventual recovery. DMPS has also been effective in human arsenic poisoning (N. P. Weger, personal communication).

Not only are DMPS and DMSA analogous in chemical structure to BAL, but they are also analogous in their biological activity when used po, im, or sc to prevent the lethal systemic action of lewisite in rabbits (8).

The treatment of arsine (AsH3) poisoning is quite different from that of other arsenic compounds. Arsine is a gas and a potent hemolytic agent. The recommended treatment for AsH3 intoxication in the Soviet Union is mer-captid, which is l,2-propanedithiol-3-(p-tolylthioel). Mercaptid is a clear oily liquid that is readily soluble in organic solvents but insoluble in water. It is readily oxidized, of low toxicity and is given usually im as a 40% solution. It has been suggested that its lipotropic properties promote its penetration into the red cells, where it is needed for arsine oxidation and therapy (35). A mechanism for its action has been proposed (35), involving oxidation to a disulfide after injection. The disulfide then oxidizes arsine. The oxidation products are converted to water-soluble cyclic thioarsenites and excreted. A series of thiol compounds have been tested in rats as antidotes for arsenic trioxide and arsine (36). Those active as antidotes for arsenic trioxide were not antidotes for arsine and vice versa.

DMPS and BAL are contraindicated in acute arsine poisoning since they do not inactivate arsine and can create conditions for increasing arsine toxicity (35). The successful treatment with DMPS and mercaptid of an acute case of arsine poisoning in a human has been described (37) recently. It is clear from the Soviet literature that there is not complete agreement as to the use of DMPS for the treatment of arsine poisoning (35, 37).


Of all the poisonings by various heavy metals, none seems as insidious as the exposure of children to low levels of Pb found in urban environments of the USA (38). It is recognized that blood Pb concentrations of as little as 20-25 μg/100 ml cause irreversible CNS damage in young children (7). The sources of urban Pb remain ontroversial (38). If ever there appears to be a need for the use of a prophylactic against a heavy metal, the protection of urban children against Pb seems one. The first report (40) of the use of DMSA to treat occupational poisoning by metals was from Peking and Shanghai in 1965. DMSA was found to be as effective as CaNa2 EDTA in the treatment of occupational Pb poisoning and as effective as DMPS in the treatment of occupational Hg poisoning, judged by increases in the urinary excretion of the offending metal.

The successful treatment with DMPS of 60 men with chronic Pb poisoning was reported in 1962 from the Soviet Union (41). They were given 250


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mg/day for 20 days. The signs and symptoms of chronic Pb poisoning subsided in the treatment group. When Pb acetate was given intraarterially to rabbits and followed 4 h later with DMSA, the urinary excretion of Pb was 10 times greater than that of the control group (22). In addition, DMSA treatment of rabbits with chronic Pb acetate poisoning resulted in a 7-fold increase in Pb excretion; CaEDTA increased Pb excretion 10-fold in another group.

DMSA given sc or po to rabbits previously challenged with Pb acetate not only increased the excretion of circulating Pb but also removed Pb from tissue and bone (42). Also, the disturbances in porphyrin metabolism usually seen with Pb intoxication were prevented (42).

DMSA, D-penicillamine (D-pen), and EDTA have been compared for their influence on tissue Pb concentrations of mice pretreated with Pb acetate (43). DMSA was the most effective in decreasing tissue Pb. In the brain, a critical organ in Pb intoxication, DMSA reduced the Pb content while D-pen was without effect. Further studies using 30 mg DMSA/kg each day for five days showed that DMSA also increased Pb excretion in rats poisoned with Pb acetate (44). In response to DMSA, about two thirds of the Pb excreted by rats appeared in the urine and about one third in the feces. Using BAL however, the ratio of Pb excretion was reversed and fecal excretion was greater. DMSA did not influence the absorption of Pb from the GI tract.

DMSA was given for six days to five lead-poisoned smelter workers (45). The results of the treatment confirmed the earlier studies by the Chinese in 1965 (40) with DMSA and occupational Pb poisoning. Treatment (45) consisted of approximately 8-13 mg DMSA/kg/day on the first day with increases to 28-42 mg/kg/day on the last day. DMSA, given orally, increased Pb excretion and reduced the Pb concentration of the blood from 97 to 43 μg/dl. No side effects or renal toxicity were detected. It was concluded (45) that DMSA seemed "to be safe and effective for the treatment of Pb poisoning." The use of DMSA and DMPS for prophylaxis against experimental Pb poisoning has been studied and found effective (42, 46a). A recent report (46b) indicates that thiamine (vitamin B1) may have a beneficial effect in the prophylaxis and treatment of Pb poisoning in that it prevented the accumulation of Pb in the tissues of calves given toxic amounts of Pb acetate. Combined therapy using thiamine and/or DMSA and DMPS should be investigated.


The problem of treating intoxication by methylmercury (MeHg) is of more recent concern than that of mercuric chloride. DMSA, DMPS, and N-acetyl-DL-penicillamine (NApen) have been shown in a number of studies

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to have some beneficial properties in removing MeHg from the mammalian body. The mercury content of the kidney, liver, and brain of mice or guinea pigs exposed to MeHgBr was decreased by posttreatment with DMSA (6). These experiments were extended (47) to show that smaller amounts of DMSA could be used, greater delay before treatment was possible, and DMSA was effective po. In addition, DMSA was shown to be four times more effective than D-pen for increasing the urinary excretion of mercury. Rats poisoned with MeHg preferred to drink water containing DMSA (2.5 mg/ml) rather than water without it (48).

The activities of DMSA, DMPS, and NApen in mobilizing MeHg in the mouse have been compared by Aaseth & Friedheim (49). The mercapto compounds were incorporated in a diet that was fed to mice from 4 to 12 days after MeHg injection. By the 12th day, DMSA therapy decreased the whole body content of Hg to 19% of that found in the untreated controls. NApen and DMPS were less effective as shown by values that were only 47% and 72%, respectively, of the controls. Of paramount importance is the influence of these metal-binding compounds on the mercury content of the brain, the target organ of MeHg. DMSA accelerated Hg elimination from the brain, but DMPS had no effect. Hg in the blood, kidneys, and liver decreased the most in the DMSA group and least in the DMPS group. The cumulative urinary excretion of Hg was greatest in the DMSA-treated mice and least in the DMPS group.

The efficacy of DMSA > DMPS > NApen = D-pen for removing methylmercuric chloride from erythrocytes, in vitro, (50) was confirmed in vivo by Planas-Bohne (51) with rats receiving 203Hg-methylmercury ip. When the animals were sacrificed, the content of 203Hg-MeHg and 203Hg2+ in the liver and kidney was measured separately. DMSA was most effective in removing the mercurial from all organs except the kidneys, for which DMPS was better. NApen showed only marginal effectiveness. DMSA removed more of the organic Hg while DMPS removed more of the inorganic Hg. A combination of DMPS and DMSA removed mercury from most organs.

There is disagreement about the relative potencies of DMPS and NApen (49, 51). The differences have been attributed to species differences, routes of administration, and doses of metal-binding agents.

The efficacy of some of the treatments of the victims of the 1971-1972 methylmercury poisoning disaster in Iraq has been published at last (52a). The t1/2 of MeHg in the blood was used as an indication of the efficacy. The mean t1/2 values obtained were as follows: no treatment, 63 days; DMPS, 10 days; thiolated resin, 20 days; D-pen, 26 days; and NApen, 24 days. No adverse effects were seen in any treatment group. A conclusion of the study was that the use of these mercury-mobilizing agents is justified for weeks or months after exposure to MeHg. Such a conclusion is important as it is

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not known in what length of time, after MeHg exposure, maximum brain damage occurs.

The most effective agent for removing mercury from the brains of rats given 203Hg-MeHg iv was DMSA, which was better than NApen, which was better than D-pen (52b).

Based on experiments in the dog, the mobilization and removal of MeHg by extracorporeal complexing hemodialysis with DMSA appear very effective and most promising (52c). There is general agreement that BAL should be avoided-in treating prganic mercury poisoning because in mice the complexes it forms appear to accelerate the distribution of mercury from blood into tissues (53), in particular the brain.

When MeHg was given to pregnant rats, and 1 day later DMSA treatment (40 mg/kg/day) was started, there was a 70% decrease in the mercury content of the brains of progeny pups compared to controls whose dams did not receive DMSA (54a). Okonishinikova & Rozenberg have proposed the use of DMSA to prevent occupational poisoning in the workers of mercury industries (54b).

Treatment of inorganic Hg poisoning appears less complicated. Of 15 metal-binding agents given ip to rats, DMPS appeared to be most effective in enhancing urinary excretion and decreasing tissue Hg of rats given 203Hg Cl2 iv (55). The biliary excretion of 203Hg2+ in rats was increased by DMPS (56). The influence of DMPS and DMSA on the distribution and excretion of mercuric chloride in the rat has been compared (57). DMPS was more efficient in removing inorganic Hg from the body. If maximum tolerated dose is used as the criterion, however, DMSA > BAL > DMPS for increasing the urinary excretion of 203HgCl2 according to the Ding group (25). EKGs of guinea pigs and rats demonstrated that DMSA could prevent the cardiotoxicity caused by iv HgCl2 (25). A thiolated resin, which is not absorbed, has been given orally to trap the mercury in the bile. By stopping the enterohepatic recirculation of Hg, the resin increased the fecal excretion (59).

As the importance of the biliary route for the excretion of mercury is increasingly recognized (60), the introduction of N-(2,3-dimercaptopropyl) phthalamidic acid (DMPA) for experimental therapy in the mouse by Yonaga's group (61) is significant. DMPA (75 mg/kg, sc) enhanced the rate of bile flow and the excretion of mercury into the bile in mice given HgCl2. This has been suggested as the mechanism for the action of DMPA (61). After DMPA treatment, fecal excretion of Hg increased dramatically; tissue and blood concentrations of Hg decreased. DMPA was more potent than equimolar amounts of either BAL or DL-pen in Hg mobilization and excretion. Further studies with this new dimercapto compound will be anticipated with great interest

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Cadmium is bound firmly to a cytoplasmic protein, metallothionein (MT). Although the precise metabolic role of this unusual protein is unknown, it appears to control the amount of intracellular diffusible Cd. A brief review of Cd poisoning in humans, the status of chelation therapy, and the need for new antidotes have been presented clearly and succinctly as part of a paper on Cd egress from cells (62).

Ogawa's study (63) of the effect of DMSA on the elimination of CdCl2 strongly points out the dilemma as to which assay to use and what conclusions to draw about the effectiveness of antidotes for heavy metal poisoning. A number of chelating agents including BAL and DMSA were compared (63). The metal-binding agents were given to mice once a day for three days beginning immediately after ip injection of 109Cd. Although DMSA de- creased the accumulation of 109Cd in the body, the decrease was small. Essentially similar results point out the relative ineffectiveness of DMPS and other thiols in sustaining Cd excretion or in decreasing tissue concentrations of Cd (64). Yet many of these compounds, including DMSA and DMPS, have been shown to protect mice against the lethal properties of Cd compounds (5,65a). Of all the metal-binding agents tested, however, DTPA and TTHA were the most effective in decreasing the amount of 109Cd in the body (63). DMSA and D-pen increased, the amount of 109Cd in kidneys when compared to nontreated controls. The Cd concentration in the femurs also increased 300% after DMSA treatment. Although BAL is not recommended for treating Cd poisoning as the Cd-BAL complex is believed to be more toxic than Cd alone, the Cd content of the kidneys of the BAL-treated group was decreased to 22% of the control. Recently, Cantilena & Klaassen (65b) have shown DTPA, EDTA, and DMSA to be the most effective of seven metal-binding agents in increasing urinary Cd and reducing tissue Cd when given immediately after Cd to mice. Unfortunately, in clinical situations the need for antidotes is usually at a time long after exposure to Cd, e.g. in "itai-itai" disease in Japan. Cd is considered an essential causative factor in this disease (65c).

The administration of meso-DMSA caused a 9-fold increase, but DL-DMSA caused a 26-fold increase in 115Cd excretion (66) when given to rats. Although there was a slight difference in their effects on 65Zn and 60Co excretion, the excretion of 64Cu, 59Fe, and 54Mn was not affected.

Since Cd is bound to cellular MT, an important question has been asked by Cherian (67) as to whether chelating agents will mobilize Cd, which is bound to MT, into the bile. Of a number of metal-binding agents tested, including DMPS, only BAL was effective in this way in rats. As DMPS is a BAL analog, this observation is surprising, but can perhaps be explained

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on the basis of lipid solubility. These studies were extended further to investigate the structure-activity relationships that influence the efficiency of metal-binding agents in removing Cd from MT (68).

The synthesis of oligopeptides that contain three cysteine residues and were identical to some sequences of MT has been reported by Yoshida et al (69). The synthetic oligopeptides had a strong affinity for Cd2+ and Zn2 + . The dissociation constants of the peptide-metal complexes were 2-4 orders of magnitude less than those of cystein-metal or dithioerythritol-metal complexes. Mice receiving 6 mg Cd2+ per kg had a survival rate of 27%. Mice receiving Cd2+ plus oligopeptide had survival rates of 80-100% depending on the synthetic oligopeptide used. Five oligopeptides were synthesized and tested. Two had a stronger affinity for Cd2+ than Zn2 + . Another one had a stronger affinity for Zn2+ than Cd2 + , based on titration data. Unfortunately, polypeptides without structural relationship to MT were not tested as controls and no mention was made of the effect on renal function.

A very promising assay, using human epithelial cells that had previously been made resistant to 0.100 mM Cd, has been used to screen six metal-binding agents for their influence on the egress of Cd from cells. DMPS, mercaptosuccinic acigd and meso-DMSA were found to be the most effec-tive with a minimun of toxicity (62).

Copper, Other Metals and Other Uses

There have been reports in the Soviet literature about the usefulness of DMPS in treating Wilson's disease, but the present author has been unable to locate or obtain specific papers. Papers in the Chinese literature (25, 76) mention work by other Chinese investigators indicating the usefulness of DMSA for treating Wilson's disease. In general, it would appear that D-pen is still the drug of choice for treating this disease, which might explain the reluctance of western clinicians to investigate DMSA and DMPS for such patients.

DMPS ip was found to be the most effective of nine metal-binding agents, including DMSA, in decreasing the lethality of CuS04 in mice (71). When given to sheep loaded with copper sulfate, DMPS increased urinary Cu excretion only 2-fold while D-pen increased it 10-20-fold (72). The LD50 of copper sulfate in rats, however, was raised about 11-fold by either DMPS or BAL, but only 3-fold by D-pen administration (73). The antidotes were given sc two times after CuS04 administration. DMPS was found to be more effective than 2-mercaptopropionylglycine in treating copper sulfate toxicity (74).

The antidotal effect of DMSA against a large number of metal salts has been investigated by Ding et al (25). The results demonstrated that DMSA protected mice aginst the lethal effects of silver nitrate, arsenic trioxide

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cadmium sulfate, cobalt chloride, cupric chloride, mercuric chloride, chlo-roplatinic acid, nickel chloride, zinc chloride, or zinc nitrate. DMSA did not protect against the acute toxicity of ferric sulfate, aluminum chloride, barium chloride, beryllium sulfate, bismuth chloride, chromium sulfate, potassium bichromate, magnesium chloride, manganese chloride, selenium -oxide, tin chloride, triethyl tin sulfate, strontium nitrate, thallium chloride, or sodium tungstate. A measure of the relative antidote activity of DMSA was indicated by its increasing the LD50 of AS2O3 11 times, AgNO3 9 times, HgCl2 8 times, NiCl2 6 times, CuCl2 4 times, CoCl2 3 times and CdSO4 2 times. The studies are important as DMSA was studied as an antidote for a variety of metals in one laboratory. The amount of the antidote used (about 4 mmol/kg) was not small.

Gold compounds given for the treatment of rheumatoid arthritis often elicit toxic side effects involving the hemapoietic system, dermatitis, and nephrosis. Although BAL has been used as an antidote, it is far from satisfactory. Male rats were injected iv with a gold compound and 30 min later were given DMPS (0.75-3.0 mmol/kg) (75). The urinary excretion of gold was increased. The gold content of 5 out of 8 tissues examined was markedly reduced when excised 24 h later.

When mice were given 125Sb, 90Sr, 204Tl, or 147Pm salts followed by DMSA, there was a six-, two-, 11-, or 12-fold increase, respectively, in the urinary excretion of the radioactive metal (76). DMSA has been shown to be an excellent antidote for antimonials. It raised the LD50 of tartar emetic 16-fold in mice (77).

DMPS has been shown to have antidotal activity for cobalt (78), antimony (79), Ag (80), chromium (81), and 210Po (82). On the other hand DMPS appears to retard the urinary excretion of uranium (84).

DMPS, DMSA, and a number of other metal-binding agents have been shown to have antidotal effects in treatment of acute ZnSO4 intoxication in mice (84). The amounts of antidotes used seem excessive.

The clinical value of 9 9Tcm-DMSA as a static renal imaging agent has been analyzed in 366 patients and found to be useful (85). Similar experiments with DMPS have been reported (16). The therapeutic and antidotal uses of DMPS in a variety of clinical situations have been reviewed recently (86). Most of these uses, except those as heavy metal antidotes, are rather unconventional and have yet to be confirmed outside the Soviet Union.


An excellent review of Soviet investigations of DMPS as of 1958, including preliminary pharmacokinetic data, is available (9). When 35S-DMPS was given to rabbits sc, the maximum blood concentration occurred 30 min after

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injection (9). The blood concentration decreased rapidly; t1/2 was 60 min; and by 24 h the blood was free of 35S. DMPS was rapidly eliminated and did not appear to have any cumulative action. However, all work with radioactive DMPS is based on the premise that the molecule is not biotrans-formed in any manner. Evidence supporting this is meager (27a).

Wiedemann et al (87) elucidated pharmacokinetic parameters of 14C-(1,3)-DMPS that was given to beagle dogs either iv or po. The t1/2 during the terminal elimination phase was 43 min; the apparent volume of distribution vß was 160 ml/kg; and the plasma clearance was 2.6 ml/min/kg. When DMPS was administered po, the plasma radioactivity reached a peak in 30-45 min. 14C-DMPS, given iv, was eliminated almost entirely by the kidneys (87). When 14C-DMPS was given po, about 60% of an oral dose was absorbed. This is almost double that found for rats (88). When the binding of 14C-DMPS to plasma protein was measured by equilibrium dialysis, it was found to be about 90% for man and about 70% for dogs (87). There is disagreement as to the extent or degree of DMPS binding to plasma proteins (87, 88).

Extensive data concerning 14C-DMPS distribution and excretion in the rat is available (88). The highest concentration of DMPS was found in the kidney, the lowest in the brain. The concentration in the skin was high. No radioactivity was detected in the expired air. Gabard (88) states that DMPS is extracellular; does not enter the cell; and that the absorption (30-40%) when DMPS is given po to rats is due to passive diffusion through the GI mucosa (88). On the other hand, DMPS may enter the cell via an anion transport mechanism (D. B. Wildenauer, H. Reuther, N. P. Weger, personal communication).

Very little has appeared as to the pharmacokinetics of DMSA. Distribution of 35S-DMSA administered sc and po to rats has been reported (13). Based on the percentage of 35S remaining in the gastric contents, it appears that the DMSA rapidly left the stomach. By 15 min after administration, 57% was found in the gastric tissue, and by 30 min 81%. The peak activity in the serum was reached 15 min after sc and 30 min after oral administration. Most of the radioactivity left the blood by two h, and 95% was eliminated from the body by 24 h.

The oral administration of uniformly labeled 14C-DMSA to monkeys resulted in about 16% of the radioactivity being excreted in urine, about 70% in the feces, and about 1.6% as CO2 (J. A. Tellotson, personal communication). Recovery averaged about 87%. Furthermore, iv administration resulted in 82% of the 14C being excreted in the urine, 0.3% in the feces, and 0.8% as CO2 in the expired air. The peak l4C concentration in the plasma of the monkeys po occured at about 90 min. The expired CO2 was a minor but consistent pathway

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Whole body autoradiographic distribution studies of uniformly labeled 14C-DMSA administered to mice have been reported recently (89). About 10 μCi of DMSA (4 mg/kg), having a specific activity of 13.9 mCi/mmol, were administered iv. The highest levels of radioactivity were found in the blood, lung, kidney, skin, and GI contents at early times. Most of the radioactivity was eliminated by renal and hepatic excretion within 24 h. Radioactivity, however, was present in the bone and GI contents 9 h and 24 h after administration.


It should be kept in mind that DMPS and DMSA, in one form or another, have been studied for at least 25 years in the Soviet Union or China. They appear to be remarkably innocuous.

Side effects of DMPS have been summarized (90) in a 1979 report based on a 10-year followup of 168 scleroderma patients who received DMPS as their only therapy. The patients were predominantly women, 9-74 years old. They received 5-10 ml of a 5% DMPS solution im daily, some for as many as 780 days. Although 26 patients exhibited allergic reactions to DMPS, it was suggested that these occurred because the patient had a history of allergies. No anaphylactic shock was seen. Nausea was experienced by 11 patients, weakness by seven, vertigo by four, and itching skin by three. Nephrotoxicity has not been seen with DMPS, whereas it is one of the chief disadvantages of D-pen. The occurrence of diuresis after DMPS administration has been reported (91)

In the Soviet Union, DMPS is usually injected at a level of 5 mg/kg for therapy of humans. When the dosage is increased to 100 mg/kg, its effectiveness is increased, but necrotization and ulcerations often occur at the site of the sc or iv injection (92). This has been observed also by the present author when pigs were given 0.20 mmol DMPS/kg, im or sc (H. V. Apo-shian, unpublished). No such necrosis was seen with DMSA. When dogs were given 50 mg DMPS/kg, iv, some of them exhibited muscle tremors, tachycardia, dyspnea, vomiting, and defecation (92, 94).

No changes in behavior, weight, or blood composition by single or repeated administration of DMPS have been noticed at 15 and 80 mgAg in cats, dogs, guinea pigs, rabbits, and mice (9). At higher doses, a brief motor excitement followed by lethargy, vomiting, and cramps was sometimes observed. There was an occasional death. In order of their decreasing sensitivity to the toxic effects of DMPS, animals can be ranked as follows: cats, dogs, guinea pigs, rabbits, and mice. Mice, in other words, are least sensitive. The drug did not influence blood pressure when given iv at levels

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of 30-300 mgAg to rabbits. Doses above 500 mg/kg caused hypotension. In dogs, the hypotension became apparent at 200 mg/kg (9).

The organs of dogs given 40 or 60 mg DMPS/kg, iv, three times a day for 2 days and twice during the third day have been examined (93). Plethora of the inner organs, especially the kidneys, were noted. However, by the 15th day these changes disappeared. At the higher dose level, fatty dystrophy of some epithelium was noted. Changes in other organs and tissues were not apparent.

Daily treatment of dogs with DMPS for 6 months did not change various parameters in the serum when compared to control dogs. No pathological changes were found by macroscopic and microscopic examination except for hepatic hemopoiesis in the liver of one animal (94). Animals that received the higher dose of 75 mg/kg, iv, twice daily for 10 weeks showed an increase in spleen and liver iron and a decrease in hematocrit, RBC, and hemoglobin content in the blood. A decrease in serum Zn occurred. Information concerning DMPS and a variety of systems studied in classical toxicology investigations such as serum electrolytes, glucose, uric acid, etc, are available (94, 95).

DMSA and DMPS are less toxic than BAL. The results of a number of different investigations in rodents have led to the conclusion that the acute toxicity of DMSA is less than that of DMPS, which is much less than that of BAL (31, 34).

Using mice the LD50 of DL-DMPS, D-DMPS and L-DMPS, ip, was found to be about 6.53 mmol/kg, respectively (C. A. Hsu and H. V. Aposhian, to be submitted). For meso-DMSA and DL-DmSA the ip LD50 in mice were 13.73 and 10.84 mmol/kg (C. A. Hsu and H. V. Aposhian, to be submitted). The last two values are statistically different. Other LD50 data are available in other animals for DMSA (44, 97) and DMPS (9, 34, 95). The LD50 of BAL ip in mice has been reported as 0.73 mmol/kg (96).

Toxicological studies of DMPS in the rat have shown that the cumulative LD50 resulting from injection of DMPS each day for 10 consecutive days was 30.8 ± 0.83 mmol/kg (95). As to chronic toxicity (95), 600 μmol DMPS/kg given po 5 days per week for 36 or 63 weeks to male and female rats did not result in any difference in the gain of body weight between control and DMPS animals. Organs and tissues after autopsy and histological examination were found to be normal. The effect on tissue trace metals is discussed below. The offspring of DMPS-treated animals did not show any abnormalities (95). Development was normal (95).

DMPS has been evaluated for mutagenicity in the Ames Salmonella-microsome plate test. The results were negative (F. Leuschner, personal communication).

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Other pharmacological and toxicological properties of DMSA were reported in 1961 (97). Antimethemoglobin activity was demonstrated. No drug-induced gross or histopathologic changes could be detected, when rats and mice were injected with up to 200 mg DMSA/kg ip 5 days/ week for 6 months (44). When the serum chemistries or complete blood counts were determined in rats at these times, they did not differ significantly from the controls. Similar results were found after treating dogs po with about 32 mg/kg for one week followed by 105 mg/kg for 22 weeks. The authors concluded that DMSA appears extremely promising as a relatively nontoxic agent for treatment of metal poisoning (44). Dogs given 500 mg DMSAAg daily (5 days/week) for 6 weeks were without any changes in blood chemistries, EKG, liver function, or renal function tests, but vomiting, decreased food intake, and weight loss were observed (76).

Are the distribution and excretion of trace metals that are essential for growth and maintenance of the organism disturbed when DMSA and DMPS are used experimentally or therapeutically? A fair summary of many results seems to be that when used in therapeutically reasonable amounts, neither DMPS nor DMSA appears to change drastically the amounts of trace elements excreted. The greatest effect appears to be on Cu excretion. Vakhnitsky (98) studied a group of workers who had been treated with 5 ml of a 5% DMPS solution twice a day for 2 days. In their occupations, 37 had been exposed to Hg and 34 to Pb. After the DMPS therapy, the average Cu excretion increased 13-fold and Mn excretion 2-fold. There was a small, statistically insignificant increase in Al excretion.

More recently the effect of DMPS on trace metal excretion has been studied under more controlled conditions using the rat (99). A large dose-dependent increase in urinary excretion of Zn and Cu was found during one 24 h period following a single administration of DMPS (0.025 to 1.0 mmols/kg). The administration of as much as 1.0 mmols DMPS/kg did not change the urinary excretion of Fe or Mn.

Chronic treatment of rats with 600 μmol DMPS/kg each day (5 days/-week) for 36 weeks decreased the kidney levels of Cu to about half that of control animals (95). The Zn concentration of livers, kidneys, skin, and intestine did not change. When DMPS treatment was stopped, the Cu concentration of the kidneys increased daily until 6-7 days after the last DMPS dose, when it reached the copper concentration of the kidneys of the control animals.

Szinicz et al (94) used beagle dogs to study the effect of daily treatment with DMPS for a six-month period. The DMPS effect on the copper content of the serum and organs was found to be dose-dependent. The copper

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content decreased in the tissues except in the liver of animals receiving low doses of DMPS (2 mg/kg). No effect on the content of Zn, Fe, Ca, Mn, Mg, or Cd was found. In dogs receiving 2 X 75 mg DMPS/kg iv, there was a large depletion of copper in many organs and an increase in the iron content of the liver and spleen.

The effect of seven metal-binding agents on the urinary excretion of trace metals in mice is a valuable comparative study (100), especially since DMSA was included. At the dosage used, DMSA significantly increased only the excretion of endogenous copper. The excretion of Zn, Ca, Mg, and Fe did not increase significantly after DMSA treatment of five Yugoslavian smelter workers poisoned by exposure to Pb (45). A rise, almost 2-fold, of urinary Cu excretion was noted, but the investigators concluded it was not important clinically.


Incubation of the 35S-DMPS in blood serum of rabbits at 37.7°C followed by paper chromatography indicated that DMPS appears to be oxidized slowly via an intermediate to DMPS tetrasulfide (70). The intermediate was postulated to be a disulfide. There are, however, a number of structures possible for such a disulfide of DMPS, although this question was not addressed. The tetrasulfide of 35S-DMPS has been found also in the urine of rabbits given 35S-DMPS (70). Much of the DMPS was excreted unchanged during the first hour. Urine collected 5 h after DMPS injection contained the tetrasulfide but no DMPS. There was no evidence for the putative disulfide intermediate in the in vivo experiment.

The fate of 1,3,-14C-DMPS injected iv into male rats has been studied by Gabard and Walser (101a). It was concluded that "at least in rats, DMPS is not involved in important metabolic reactions." Evidence for the tetrasulfide (70) was not discussed (101a) although there were a number of radioactive peaks in the nonacidified urine. Although it is possible that there are species differences, it seems more likely that more experiments are necessary to elucidate more clearly the biotransformation of this important metal binding agent.

Studies of the biotransformation of DMSA have not as yet appeared. Because of its structural resemblance to succinic acid, a number of possibilities exist as to possible intermediates and metabolites. As mentioned in the pharmacokinetics section of this review, very small amounts of 14CO2 have been found in the expired air of monkeys given l4C-DMSA

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There is a paucity of information about the pathways, if any, for the biotransformation of DMSA and DMPS. To some extent, mercapto groups are usually susceptible to oxidation and carboxyl groups to decarboxylations and reductions. With one exception (70), virtually no such conversions have been reported for these compounds. In addition, with the exception of radioactive techniques, there are no analytical techniques available for specific determination of DMSA or DMPS in biological fluids such as serum or urine. Such techniques would be valuable for determining sites of action, conversions, and distributions of the drugs when radioactive forms of the drug either are not available or, more important, cannot be used.

It seems also that the search for highly specific metal binding agents has diminished. This is unfortunate. As new information becomes available from molecular biology and the new biology, our minds must be open to searching and finding new, highly specific metal-binding agents. An example of such a possibility is the study of the antidotal activity of the synthetic fragments of MT that can now be chemically synthesized (69) and genetically cloned (101b). Another example is the use of bacteria and microbial genetics, e.g. Silver et al (102), for rapid screening and understanding of new metal binding agents and their effectiveness or ineffectiveness. The use of microspheres with a high surface area that contain chelating agents specific for some metals has been proposed. The microspheres have been made but not tested in vivo (103). Such novel approaches will be required as modern technology introduces ever newer technological uses of ever newer metallic compounds and complexes. The increasing use of gallium arsenide in new energy technologies is an example of such a development and the resulting need for protection (104).

Finally, the government and medical community should reexamine its objections to the prophylactic use of metal-mobilizing agents. Their objections are stated, partially, in the discussion that follows the paper cited as (7). Obviously, the putative safety of DMSA and DMPS warrants the consideration of the use of these metal-binding agents prophylactically to protect urban young children from lead, and workers in factories, smelters, and mines from heavy metals to which they are exposed. The question of prophylaxis for such conditions, regardless of past decisions, deserves to be reopened. Such prophylactic uses of these agents in humans and experimentally in animals have been reported by Soviet investigators (105, 106, 107 108).

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DMSA and DMPS are water soluble analogs of British Anti-Lewisite. They are effective when given by mouth, sc, im, and ip as antidotes for intoxication by heavy metals. DMPS has been studied extensively in the Soviet Union since 1954, where it is an official drug called Unithiol. Since 1956 in the People's Republic of China and the Soviet Union, DMSA has been investigated. Western workers "rediscovered" DMSA and DMPS around 1975. These two dimercapto compounds are effective in treating poisoning by compounds of arsenic, lead, organic and inorganic mercury, and other heavy metals. They have been used for this purpose in humans and in experimental animals. They have some effects on Cd intoxication, but other metal-binding agents seem to be more beneficial in experimental situations. DMSA and DMPS are readily excreted via the kidney. The t1/2 for DMPS in dogs is 43 min and for DMSA in rabbits is 60 min. DMSA appears to be less toxic than DMPS, which is much less toxic than BAL. For example, the LD50 (mmol/kg) ip in mice is 13.58 for DMSA, 5.22 for DMPS, and 0.73 for BAL. BAL has many disadvantages of which DMSA and DMPS appear to be free.

When used in therapeutic or reasonable experimental doses, neither DMSA or DMPS appears to have any marked effect on the trace metals in the body except that urinary excretion of Cu and Zn increase. The effects on Cu and Zn are dose-dependent and return to normal if the drugs are stopped. Very little information is available concerning the metabolism and biotransformation of these dimercapto compounds. As an arsenic antidote for mice, the therapeutic index of DMSA is 3 times greater than that for DMPS. DMPS is 28 times more effective than BAL in this respect. It appears that DMSA is more effective than DMPS in removing mercury from the body. DMSA appears to remove more organic mercury, whereas DMPS removes more inorganic mercury. A combination of DMSA and DMPS removes mercury from most organs. Except for differences in their LD50 values, it is premature at the present time to state whether DMSA or DMPS is better as a metal-binding and metal-mobilizing agent. The danger to urban children from chronic exposure to lead should stimulate an examination of the feasibility of the prophylactic use of metal-complex-ing agents, since DMSA and DMPS appear at this time to be quite innocuous.


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express my gratitude for their suggestions after reading the manuscript. The work of my laboratory has been supported in part by contracts DAMD17- 80-C-0052 and DAMD-17-82-C-2142 from the USAMRDC


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Ann. Umdrehung. Pharmacol Toxicol 1983. 23.193-213

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IIE. Vasken Aposhian

Abteilung der Pharmakologie und Abteilung zellularer und Entwicklungs-Biologie, Universität von Arizona, Tucson, Arizona 85721


Dieser Artikel überprüft die pharmakologischen Eigentümer und die Verwendungen von zwei wichtigen Antidoten für Schwermetallvergiftung. Meso-dimercaptosuccinic-Säure (DMSA) und 2,3-dimercapto-l-propanesulfonic Säure, Na-Kochsalz (DMPS) ist relativ neue, das heißt, zur westlichen Welt. Obwohl DMSA ursprünglich von Friedheim et al (1) eingeführt wurde, um während der Schistosomiasistherapie Auffassungsvermögen des Antimones zu erhöhen, ist Liang et al (77) in Schanghai in 1957 das Erste, seine Wirksamkeit als ein Antidot für schweren metallpoisoning zu berichten. Die Synthese und einiges des Metalls, die verbindliche Eigentümer von DMPS von Petrunkin von Kiew (3) in 1956 berichtet wurden. Danach kurz wurde DMPS ein offizielles Arzneimittel in der Sowjetunion, wo es als Unithiol (4) bekannt wird.

Zwischen 1956 und 1975 wurden beträchtlich, auf sowohl der basischen Wissenschaft als auch klinischen Niveaus, im Volksrepublik China, der Sowjetunion und Japan DMSA und DMPS studiert. Einige dieser Untersuchungen sind zitiert worden und sind in einem früheren Überblick (5) gefunden worden. In den USA und Westeuropa aber erhielten diese zwei Verbindungen bis vor kurzem sehr wenig Aufmerksamkeit. Ein Papier von Friedheim & Corvi (6) in 1975, das Beschäftigen mit DMSA für die Behandlung der Quecksilbervergiftung, und die letzte Produktion und die Verfügbarkeit von DMPS von Heyl & Co., Berlin, angeregte Ermittler, um "" diese zwei Metall-verbindlichen Agenten wiederzuentdecken und zu studieren. DMSA und DMPS sind Wasser lösliche chemische Entsprechungen des Dimercaprols (britisch Anti-Lewisite, BAL). In Kontrast zu BAL haben sie weniger Giftigkeit, größere Wasserlöslichkeit, und beschränkten lipoide Löslichkeit und ist wirksam wenn mündlich gegeben.

193 * wichtige Notizen werden markiert.


Wenn Niveaus der Schwermetalle wie Arsen, Leitung, Quecksilber und Cadmium setzen fort, in der Umgebung (7) zuzunehmen, das Bedürfnis wird auch für wirksamere, therapeutisch nützliche Antidote zunehmen, um Vergiftung durch diese Metalle zu behandeln. Diesem Bedürfnis könnte, in der Zukunft, von entweder DMSA, DMPS, oder beiden entsprochen werden. Sie ersetzen BAL im experimentellen Laboratorium und in einigen klinischen Situationen, wie unten besprochen.

Nicht all die Dokumente, was auf DMSA und DMPS veröffentlicht wird, kann in diesem Überblick zitiert werden. Einer schon langen Bibliografie sind Raumeinschränkungen auferlegt worden. Viel Chinesisch, sowjetische, und japanische Dokumente sind übersetzt worden, überprüften, und schlossen ein. Eine Betonung ist gesetzt worden, aber, auf wichtigen Artikeln veröffentlichte seit 1975.


DMSA und das Natriumkochsalz von DMPS sind als weiße Zaserblumepulver verfügbar. BAL ist eine ölige Flüssigkeit. Chemische Formeln können in einem früheren Überblick (5) gefunden werden. DMPS ist als die razemische Mischung (3), dextro-rotatorische Form und levo-rotatorische Form (W) bereit gewesen. Parr (persönliche Mitteilung). Studien, die dem D oder L, Form benutzen, aber ist selten. In der Literatur und diesem Artikel, die Abkürzung DMPS, außer wenn ansonsten gab an, deutet die razemische Mischung des Natriumkochsalzes von 2,3-dimercapto-l-propanesulfonic Säure an.

Weil DMSA zwei asymmetrische Kohlenstoffatome hat, existiert die Verbindung, wie sich der meso und die DL-Form bildet. Meso-DMSA ist leichter, sich vorzubereiten, mehr bereitwillig verfügbar, und ist in meisten veröffentlichten Untersuchungen benutzt worden. Es gibt einen bemerkenswerten Unterschied zwischen den chemischen Eigentümern dieser DMSA-Formen. Meso-DMSA (m.p). 210-211°C sind schwer löslich. Es muss mit Alkali zu ungefähr pH-Wert 5.5 titriert werden, um in Lösung zu gehen. Sonst kann es in 5% NaHC03 aufgelöst werden. Die DL-Form (m.p). 124-125° sind in destilliertem H20 bereitwillig löslich. In der Literatur und diesem Artikel, die Abkürzung DMSA, außer wenn ansonsten gab an, deutet die Verwendung der meso-Form an. Dieser Autor hat nur vor kurzem so meisten von den chinesischen Studien gelernt, hat nicht die Synthese und biologisches Studium des Natriumkochsalzes von Na, DMSA, von DMSA pro se eingeschlossen. In diesem Überblick ist kein Unterschied zwischen den zwei Formen gemacht worden.

Lösungen für entweder DMPS oder DMSA sind dafür bemerkenswert stabil Dimer-capto Verbindungen (8), besonders bei ätzendem pH-Wert. Andere Informationen über die Stabilität von DMPS sind veröffentlicht worden, aber ohne unterstützende Daten (9). Zum Beispiel ist es behauptet worden, dass kristallener DMPS seine Gegenmittelaktivität behält und nicht zerfällt, als für 2 Std bei 140°C geheizt, und diese wässerigen Wasserlösungen sind zu anhaltender Heizung stabil. Man würde verdächtigen, aber, dass Spurenmengen eiserner und anderer Metalle für Stabilität unter solchen Zuständen abwesend sein müssen.


Verfahren dafür, DMPS (3, 10), DMSA (11), 35S-DMSA (12, 13) zusammenzufügen, und [2,3-14C], DMSA (14) ist berichtet worden. DMSA und DMPS sind mit 99Tc für die Verwendung in Nieren-Absuchen (15, 16) etikettiert worden. DMPS wird von Heyl & Co hergestellt., Berlin, das es als DIMAVAL® verteilt. DMSA ist von einer Vielfalt von biochemischen Spezialitätsfirmen in den USA verfügbar. In der sowjetischen Literatur wird es Succimer gerufen.

Es hat eine Anzahl von Berichten gegeben, die sich mit den Stabilitätskonstanten der Metallkomplexe von DMSA oder DMPS (17, 18) beschäftigt. Es ist behauptet worden, dass das Größere die Stabilitätskonstante für einen gegebenen Metallionenkomplex, je größer die Mobilmachung dieses Ions, wenn der Metall-verbindliche Agent (19) gegeben wird. Im Fall der Quecksilberkomplexe (20) aber erscheinen Sie nicht dort, um irgendeine Beziehung zwischen Überlebensraten von Tieren und Stabilitätskonstanten zu sein. DMPS bildet Komplexe mit Schwermetallen, die sich kaum davon in ihrer Stabilität unterscheiden, Metall-BAL Komplexe außer Cd. Das Cd-BAL Komplex ist stabiler als das Cd-DMPS komplex (21). Die Stabilitäten der DMSA-Komplexe basiert auf ihren Stabilitätskonstanten, (22) wurden gefunden, in der folgenden Reihenfolge zu sein: Cd2 +, Pb2 +, Fe3 +, Hg2 +, Zn2 +, Ni2 +. Der Cd-Komplex war das Stabilste; der Ni-Komplex der wenigste Stall. Das Begriff Chelat ist in diesem Überblick vermieden worden, weil ein Chelat eine Ringstruktur durch Definition ist. Seit der Struktur von vielen der Komplexe von DMSA oder DMPS ist nicht streng bewiesen worden, der Begriff Metallkomplex statt des Metallchelats wird benutzt.



Es überrascht eher, dass inzwischen die späten 1940s, BAL ist das bevorzugte Arzneimittel von Als Vergiftung (23) in den USA für die Behandlung geblieben. Es hat viele Nachteile z.B.. hohe Giftigkeit, niedriges therapeutisches Register, unerfreuliche Nebenwirkungen, beschränkte Wasserlöslichkeit, Labilität in Lösung und das Bedürfnis, durch Uninjektion zu verwalten. Nebenwirkungen, einschließlich Übelkeit, Erbrechens und Kopfschmerzen, die BAL erhalten haben, sind um 50% der Patienten. Um 1958 aber fingen Veröffentlichungen an, in der sowjetischen Literatur zu erscheinen, die für Als Vergiftung (9) auf die Überlegenheit von DMPS als ein Antidot hinweist. Um 1965 wurden der Effektivität von DMSA für diesen Zweck 26 in der chinesischen und sowjetischen Literatur (25) berichtet)

Der 76As Inhalt von 12 Organen wurde scharf reduziert, als Kaninchen (27a) DMPS, 30 mgAg, sc, gegeben wurde. Bei 24 Std nach DMPS-Behandlung war 76As Beseitigung im Urin in Rate und Menge größer. In Ratten und Kaninchen (27b) verhinderte DMPS die tödlichen Wirkungen von vielen Als Verbindungen z.B.., arsenhaltiges Oxid, Natriumarsenit, Calciumarsenit, Paris-Grün, neodiar-senol, Natriumarsenat und osarsol, wenn es danach innerhalb 1 Std gegeben wird, das als com-


Pfund. Strukturen sind für das Lösliche vorgeschlagen worden Als-DMPS von DMPS und anderen arsenhaltigen Verbindungen gebildete Komplexe. Klassische Thioarsenitringstrukturen setzten sich in bestimmte Fälle durch zusätzliche lineare DMPS-Moleküle und das Haben eines DMPS, in einigen Fällen, in Verbindung: Als Verhältnis von 3:2 ist vorgeschlagen worden.

In einer Suche nach besseren Antidoten des Arsens wurde eine Folge von mercaptoalkanesul-fonates (28) zusammengefügt. Zusätzlich zu DMPS und iso-DMPS, zwei andere Verbindungen wurden gefunden, wie Als Antidote aktiv zu sein. Sie waren 2,3-dimercaptopropoxyethanesulfonate, Na-Kochsalz und 3 (l,3-dimercaptoiso-propylmercapto), propanesulfonate, Na-Kochsalz. Wenn gegeben Ratten 15 Min nach As2O3, iso-DMPS gab großartigeren Schutz als DMPS. Ähnliche Ergebnisse wurden in Kaninchen gefunden. Die mercapto-Gruppen von iso-DMPS ist auf dem Ersten und drittem Kohlenstoffatom. Aber Iso-DMPS ist während der Bewahrung weniger stabil, leicht giftiger, und schwieriger, sich vorzubereiten als DMPS.

DMSA ist als ein arsenhaltiges Antidot in Menschen (29), Mäusen (30, 31) und Ratten (26, 32) wirksam. Es ist wirksamer po, ip, sc, und un. Obwohl DMSA arsenhaltige Ausscheidung in Ratten (26, 32) erhöht, ist die Ratte in seiner metabolischen Behandlung durch Arsen, das der Nationale Forschungsrat empfohlen hat, als andere Säugetiere so anders, dass Ratten nicht für arsenhaltige Studien (33) benutzt werden.

Die D und die L-Isomere von DMPS sind individuell studiert worden und sind gefunden worden, gleich aktiv im Verhindern und dem Umkehren der Hemmung durch Natriumarsenit der Aktivität in Maus Niere Pyruvat Dehydrogenase Enzym Komplex in vitro zu sein und die tödlichen Wirkungen des Natriumarsenits in Mäusen (C). A. Hsu und Std. V. Aposhian (vorgelegt zu werden). Keines ist in vitro dort jeder bedeutungsvoller Unterschied zwischen solchen und in vivo-Aktivitäten im meso, und DL-Formen von DMSA (C). A. Hsu und Std. V. Aposhian (vorgelegt zu werden).

Tadlock & Aposhian (30) haben berichtet, dass als wenig als 0.07 mmol von DMPS oder DMSA pro kg gegeben sofort ip, nachdem Natriumarsenit Mäuse gegen die tödlichen Wirkungen des Natriumarsenits geschützt hat. Die dimercapto-Verbindungen waren auch mündlich aktiv. Dimercapto-Therapie konnte wenigstens für 90 Minuten nach der Verwaltung des Arsenits verzögert werden.

Quantitativ in experimenteller Therapie arsenhaltiger Intoxikation DMPS und DMSA vergleichend, wurde es in einem der wenigen Dokumente gezeigt, dass eine von beiden Verbindung, wenn gegeben ip, erhöhte den LD50 des Natriumarsenits durch ungefähr vierfach (31) in Mäusen. Außerdem war der ED50 von DMPS oder DMSA ip in Mäusen, die eine LD100-Dosis von Natriumarsenit-sc erhalten, 0.06 mmol / g. Das therapeutische Register von DMSA war fast 3 Male großartiger als das von DMPS, weil der LD50 von DMSA ungefähr 3 Male größer als das von DMPS (31) ist. Ein quantitativer Vergleich hat demonstriert, dass DMPS 28 Male für arsenhaltige Therapie in Mäusen (34) wirksamer als BAL ist.

DMSA wurde gefunden, in der Behandlung von einem 46-Jahr-alten Mann, der 2000 mg von Arsen in einem Selbstmordversuch (29) aufnahm, nützlich zu sein. Behandlung mit 300

mg DMSA jede 6 Std po 3 Tage lang verursachten eine Erhöhung an der urinären Ausscheidung des Arsens mit schließlicher Besserung. DMPS ist auch wirksam in menschlicher Arsenvergiftung (N) gewesen. P. Weger (persönliche Mitteilung).

Nicht nur ist DMPS und DMSA in chemischer Struktur zu BAL analog, aber sie sind auch in ihrer biologischen Aktivität analog wenn gebrauchter po, un, oder sc, um die tödliche systemische Handlung von lewisite in Kaninchen (8) zu verhindern.

Die Behandlung der Arsinvergiftung ist (AsH3) als das anderer arsenhaltiger Verbindungen ganz anders. Arsin ist ein Gas und ein potenter hämolytischer Agent. Die empfehlen Behandlung durch AsH3-Intoxikation in der Sowjetunion ist mer-captid, der l,2-propanedithiol-3 ist, - (p-tolylthioel). Mercaptid ist eine klare ölige Flüssigkeit, die in organischen Lösungsmitteln bereitwillig löslich ist, aber unlöslich in Wasser. Es wird bereitwillig oxydiert, von niedriger Giftigkeit und wird normalerweise gegeben un als eine 40% Lösung. Es ist vorgeschlagen worden, dass seine lipotropen Eigentümer seine Penetration in die roten Zellen fördern, wo es für Arsinoxydation und Therapie (35) gebraucht wird. Ein Mechanismus für seine Handlung ist (35) vorgeschlagen worden und wird nach Injektion Oxydation zu einem Disulfid eingeschlossen. Das Disulfid oxydiert dann Arsin. Die Oxydationsprodukte werden zu wasserlöslichen zyklischen Thioarseniten konvertiert und werden ausgeschieden. Eine Folge von Thiolverbindungen ist in Ratten als Antidote für Arsenik und Arsin (36) geprüft worden. Jenes aktive als Antidote für Arsenik war keine Antidote für Arsin und umgekehrt.

DMPS und BAL werden in akutem Arsin kontraindiziert, das vergiftet, seit sie kein Arsin desaktivieren und Bedingungen dafür schaffen können, Arsingiftigkeit (35) zu erhöhen. Die erfolgreiche Behandlung mit DMPS und mercaptid eines akuten Falles der Arsinvergiftung in einem Menschen ist (37) vor kurzem beschrieben worden. Es ist von der sowjetischen Literatur klar, die es nicht vollständiges Übereinkommen im Hinblick auf die Verwendung von DMPS für die Behandlung der Arsinvergiftung (35, 37) gibt.


Von allen Vergiftungen von verschiedenen Schwermetallen scheint keines zu niedrigen Niveaus von Pb, der in städtischen Umgebungen von den USA (38) gefunden wird, so heimtückisch wie die Aussetzung der Kinder. Es wird erkannt, dass Blut-Pb-Konzentrationen von als wenig als 20-25 .g /100 ml von Ursache unwiderruflicher ZNS-Schaden an jungen Kindern (7). Die Quellen von städtischem Pb bleiben ontroversial (38). Wenn je dort scheint ein Bedürfnis nach der Verwendung von einem prophylaktischen gegen ein Schwermetall zu sein, der Schutz städtischer Kinder gegen Pb scheint einer. Der erste Bericht (40) der Verwendung von DMSA, um berufliche Vergiftung durch Metalle zu behandeln, war 1965 von Peking und Schanghai. DMSA wurde gefunden, in der Behandlung beruflicher Pb-Vergiftung so wirksam wie CaNa2 EDTA zu sein und so wirksam wie DMPS für die Behandlung beruflicher Hg-Vergiftung, urteilte durch Erhöhungen an der urinären Ausscheidung des kränkenden Metalls.

Die erfolgreiche Behandlung mit DMPS von 60 Männern mit ständiger Pb-Vergiftung wurde in 1962 von der Sowjetunion (41) berichtet. Ihnen wurden 250 gegeben


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mg / Tag 20 Tage lang. Die Zeichen und die Symptome ständiger Pb-Vergiftung ließen in der Behandlungsgruppe nach. Als Pb-Acetat Kaninchen intraarterially gegeben wurde und 4 Std mit DMSA später folgte, war die urinäre Ausscheidung von Pb 10 Male größer als das der Kontrollgruppe (22). Außerdem resultierte DMSA-Behandlung der Kaninchen mit ständiger Pb Acetatvergiftung in eine 7-Falzerhöhung an Pb-Ausscheidung; CaEDTA erhöhte Pb Ausscheidungs10-Falz in einer weiteren Gruppe.

DMSA gegeben vorher mit Pb-Acetat herausgeforderten Kaninchen sc oder po, erhöhte nicht nur die Ausscheidung, Pb zu verbreiten, aber auch entfernter Pb von Gewebe und Knochen (42). Auch wurden die Störungen von Porphyrinstoffwechsel, die normalerweise mit Pb-Intoxikation gesehen wurden, (42) verhindert.

DMSA, D-Penicillamin (D-Kugelschreiber) und ÄTHYLENDIAMINTETRAACETAT sind für ihren Einfluss auf Gewebe-Pb-Konzentrationen der Mäuse, die mit Pb-Acetat (43) vorbehandelt werden, verglichen worden. DMSA war das Wirksamste in abnehmend Gewebe Pb. Im Gehirn, ein kritisches Organ in Pb-Intoxikation, DMSA reduzierte den Pb-Inhalt, während D-pen ohne Wirkung war. Weitere Studien, die jeden Tag fünf Tage lang 30 mg von DMSA / kg benutzten, zeigten auch diesen DMSA, den erhöhte Pb-Ausscheidung in Ratten mit Pb-Acetat (44) vergiftete. In Antwort zu DMSA, ungefähr zwei Drittel vom Pb, das von Ratten, die im Urin und ungefähr einem drittem im Kot erschienen werden, ausgeschieden wird. Das Benutzen von BAL aber das Verhältnis zu Pb-Ausscheidung war, umgekehrte und fäkale Ausscheidung war größer. DMSA beeinflusste die Absorption von Pb vom GI-Gebiet nicht.

DMSA wurden sechs Tage lang (45) zu fünf Leitung-vergifteten Schmelzhüttenarbeitern gegeben. Die Ergebnisse der Behandlung bestätigten die früheren Studien vom Chinesen in 1965 (40) mit DMSA und beruflicher Pb-Vergiftung. Behandlung (45) bestand aus ungefähr 8-13 mg von DMSA / kg / Tag am ersten Tag mit Zunahmen auf 28-42 mg / kg / Tag am letzten Tag. DMSA gegeben mündlich, erhöhte Pb-Ausscheidung und reduzierte die Pb-Konzentration vom Blut von 97 bis 43 .g /dl. Keine Nebenwirkungen oder Nierengiftigkeit wurde bemerkt. Es wurde (45) geschlossen, dass DMSA für die Behandlung der Pb-Vergiftung sicher und wirksam zu sein schien." Die Verwendung von DMSA und DMPS für Prophylaxe gegen experimentelle Pb-Vergiftung ist studiert worden und ist wirksam (42, 46a) gefunden worden. Ein letzter Bericht (46b) zeigt, dass Thiamin (Aneurin) vielleicht in der Prophylaxe und der Behandlung der Pb-Vergiftung darin eine nützliche Wirkung hat, verhinderte es die Ansammlung von Pb in den Geweben der Kälber, gegeben giftige Mengen von Pb-Acetat. Kombinierte Therapie, die Thiamin benutzt, und/oder DMSA und DMPS sollte erforscht werden.


Das Problem, Intoxikation von methylmercury (MeHg) zu behandeln, ist von letzt Sorge als das von Mercurichlorid. DMSA, DMPS, und N-Acetyl-dl-Penicillamin (NApen) sind in eine Anzahl von Studien gezeigt worden

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um in umziehendem MeHg vom Säugetierkörper einige nützliche Eigentümer zu haben. Der Quecksilberinhalt von der Niere, Leber und Gehirn von Mäusen oder Meerschweinchen, der gegenüber MeHgBr aufgedeckt wurde, wurde von posttreatment mit DMSA (6) reduziert. Diese Experimente wurden (47) bis zu Show verlängert, dass kleinere Mengen von DMSA gebrauchte, größere Verzögerung sein konnten, bevor Behandlung möglich war, und DMSA war wirksamer po. Außerdem wurde DMSA gezeigt, um vier Male wirksamer als D-Kugelschreiber dafür zu sein, die urinäre Ausscheidung des Quecksilbers zu erhöhen. Mit MeHg vergiftete Ratten zogen vor, Wasser zu trinken, das eher als Wasser DMSA (2.5 mg / ml) ohne es (48) enthält.

Die Aktivitäten in DMSA, DMPS, und NApen in mobilisierendem MeHg in der Maus sind von Aaseth & Friedheim (49) verglichen worden. Die mercapto-Verbindungen wurden in eine Nahrung integriert, die von 4 bis 12 Tagen nach MeHg-Injektion zu Mäusen gefüttert wurde. Beim 12. Tag verminderte DMSA-Therapie den ganzen Körperinhalt von Hg zu 19% davon gefunden in den unbehandelten Kontrollen. NApen und DMPS waren weniger wirksam wie von Werten, die nur 47% und 72% waren, beziehungsweise von den Kontrollen gezeigt. Von übergeordneter Wichtigkeit ist der Einfluss dieser Metall-verbindlichen Verbindungen auf den Quecksilberinhalt vom Gehirn, dem Zielorgan von MeHg. DMSA beschleunigte Hg-Beseitigung vom Gehirn, aber DMPS hatte keine Wirkung. Hg im Blut, Nieren und Leber verminderten das Meiste in der DMSA-Gruppe und am am wenigsten in der DMPS-Gruppe. Die angehäufte urinäre Ausscheidung von Hg war in den DMSA-behandelten Mäusen am größten und am am wenigsten in der DMPS-Gruppe.

Die Wirksamkeit von DMSA > DMPS > NApen = D-Kugelschreiber dafür, methylmercuric-Chlorid von Erythrozyten zu entfernen, wurde (50) in vivo von Planas-Bohne (51) mit Ratten, die 203Hg-methylmercury ip erhalten, in vitro bestätigt. Als die Tiere geopfert wurden, der Inhalt von 203Hg-MeHg und 203Hg2 + in der Leber und Niere wurde getrennt gemessen. DMSA war höchst wirksam darin, das Quecksilberhaltige von allen Organen zu entfernen, nehmen Sie die Nieren aus, für die DMPS besser war. NApen zeigte nur geringfügige Wirksamkeit. DMSA entfernte mehr vom organischen Hg, während DMPS mehr vom anorganischen Hg entfernte. Eine Kombination von DMPS und DMSA entfernte Quecksilber von den meisten Organen.

Es gibt Uneinigkeit über die verhältnismäßigen Potenzen von DMPS und NApen (49, 51). Speziesunterschieden, Strecken der Verwaltung und Dosen Metall-verbindlicher Agenten sind die Unterschiede zugeschrieben worden.

Die Wirksamkeit von einigen der Behandlungen der Opfer der 1971-1972 methylmercury Vergiftungskatastrophe in Irak ist bei letztem (52a) veröffentlicht worden. Der t1/2 von MeHg im Blut wurde als ein Anzeichen für die Wirksamkeit benutzt. Die mittleren erhaltenen t1/2-Werte waren wie folgt: keine Behandlung, 63 Tage; DMPS, 10 Tage; thiolated-Harz, 20 Tage; D-Kugelschreiber, 26 Tage; und NApen, 24 Tage. Keine ungünstigen Wirkungen wurden in jeder Behandlungsgruppe gesehen. Ein Schluss des Studiums war, dass die Verwendung dieser Quecksilber-mobilisierenden Agenten Wochen lang oder Monate nach Aussetzung zu MeHg gerechtfertigt wird. So ein Schluss ist wichtig, wie es ist

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in welcher Länge der Zeit nicht bekannt, nach MeHg-Aussetzung, maximal schlagen Sie den Schädel ein, Schaden kommt vor.

Der wirksamste Vertreter dafür, Quecksilber von den Gehirnen der Ratten zu entfernen, der gegeben wird, 203Hg-MeHg iv war DMSA, der besser als NApen war, der besser als D-pen (52b) war.

Basiert auf Experimenten im Hund erscheinen die Mobilmachung und die Beseitigung von MeHg von extrakorporaler complexing-Hämodialyse mit DMSA sehr wirksam und am meisten versprechend, (52c). Es gibt allgemeines Übereinkommen, dass BAL vermeiden-in verhandelnder organic Quecksilbervergiftung sein sollte, weil in Mäusen die Komplexe der es Formen erscheinen, um die Verteilung des Quecksilbers von Blut in Gewebe (53), besonders das Gehirn, zu beschleunigen.

Als schwangeren Ratten, und 1 Tage später, die DMSA-Behandlung (40 mg / kg / Tag) begonnen wurde, MeHg gegeben wurde, gab es eine 70% Abnahme am Quecksilberinhalt der Gehirne der Nachkommen. Jungen Hunde, die mit Kontrollen verglichen wurde, deren Dämme DMSA (54a) nicht erhielten. Okonishinikova & Rozenberg haben der Verwendung von DMSA vorgeschlagen, berufliche Vergiftung in den Arbeitern der Quecksilberindustrien (54b) zu verhindern.

Behandlung anorganischer Hg-Vergiftung erscheint mehr wenig kompliziert. Von 15 gegeben Metall-verbindliche Agenten Ratten ip, DMPS schien höchst wirksam im Verbessern von urinärer Ausscheidung und dem Vermindern von Gewebe Hg der Ratten zu sein, gegeben 203Hg Cl2 iv (55). Die biliäre Ausscheidung von 203Hg2 + in Ratten wurde von DMPS (56) erhöht. Der Einfluss von DMPS und DMSA auf die Verteilung und die Ausscheidung des Mercurichlorids auf die Ratte ist (57) verglichen worden. DMPS war tüchtiger darin, anorganischen Hg vom Körper zu entfernen. Wenn Maximum tolerierte, wird Dosis DMSA als das Kriterium aber benutzt > BAL > DMPS dafür, die urinäre Ausscheidung von 203HgCl2 dem Ding zufolge gruppiert (25) sich zu erhöhen. EKGs von Meerschweinchen und Ratten demonstrierten, dass DMSA die von iv HgCl2 (25) verursachte Kardiotoxizität verhindern konnte. Ein thiolated-Harz, das nicht aufgenommen wird, ist gegeben worden, um das Quecksilber in der Galle zu fangen. Das Harz erhöhte die fäkale Ausscheidung (59), indem es die enterohepatische Rezirkulation von Hg anhielt.

Als die Wichtigkeit der biliären Ausscheidung des Quecksilbers wird (60) zunehmend erkannt, die Einführung in N, phthalamidic (2,3-dimercaptopropyl)-Säure (DMPA) für experimentelle Therapie in der Maus von Yonaga's Gruppe (61) ist bedeutungsvoll. DMPA (75 mg / kg, sc) verbesserte die Rate der Gallenströmung und die Ausscheidung des Quecksilbers in die Galle in Mäusen, gegeben HgCl2. Dies ist als der Mechanismus für die Handlung von DMPA (61) vorgeschlagen worden. Nach DMPA-Behandlung nahm fäkale Ausscheidung von Hg dramatisch zu; Gewebe und Blutkonzentrationen von Hg nahmen ab. DMPA war in Hg-Mobilmachung und Ausscheidung potenter als äquimolare Mengen von entweder BAL oder Dl-Kugelschreiber. Weitere Studien mit dieser neuen dimercapto-Verbindung werden vor großem Interesse erwartet werden

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Cadmium wird fest an ein zytoplasmatisches Protein, metallothionein (MT), gebunden. Obwohl die präzise metabolische Rolle dieses außergewöhnlichen Proteins unbekannt ist, scheint es die Menge von intrazellulärem diffusible Cd zu kontrollieren. Ein kurzer Überblick der Cd-Vergiftung in Menschen, der Status der chelation-Therapie und das Bedürfnis für neue Antidote sind eindeutig und kurz als Teil einer Zeitung über Cd-Ausgang auf Zellen (62) präsentiert worden.

Ogawa's Studium (63) von der Wirkung von DMSA auf die Beseitigung von CdCl2, als zu das prüft, um zu benutzen und welche Schlüsse, um über der Effektivität der Antidote um Schwermetallvergiftung zu losen, weist stark auf das Dilemma hin. Eine Anzahl von Chelatbildnern einschließlich BAL und DMSA wurde (63) verglichen. Den Metall-verbindlichen Agenten wurden drei Tage vom Anfangen sofort nach ip-Injektion von 109Cd einmal pro Tag zu Mäusen gegeben. Obwohl DMSA de, zerknitterte die Ansammlung von 109Cd im Körper, die Abnahme war klein. Wesentlich ähnlicher Ergebnisse-Punkt aus der verhältnismäßigen Wirkungslosigkeit von DMPS und anderen Thiolen in aushaltender Cd-Ausscheidung oder abnehmenden Gewebekonzentrationen von Cd (64). Doch ist vielen von diesen Verbindungen, einschließlich DMSA und DMPS, gezeigt worden, um Mäuse gegen die tödlichen Eigentümer der Cd-Verbindungen (5,65a) zu schützen. Von allen Metall-verbindlichen Agenten prüfte, DTPA und TTHA waren aber das Wirksamste darin, die Menge von 109Cd im Körper (63) abzunehmen. DMSA und D-Kugelschreiber nahmen zu, die Menge von 109Cd in Nieren wenn sich zu nontreated-Kontrollen verglichen hat. Die Cd-Konzentration in den Oberschenkelbeinen nahm auch 300% nach DMSA-Behandlung zu. Obwohl BAL nicht dafür empfohlen wird, Cd-Vergiftung als es zu behandeln, das Cd-BAL Komplex sollte giftiger als Cd allein sein, der Cd-Inhalt der Nieren der BAL-behandelten Gruppe wurde zu 22% der Kontrolle reduziert. Vor kurzem haben Cantilena & Klaassen (65b) DTPA, ÄTHYLENDIAMINTETRAACETAT und DMSA gezeigt, der wirksamste von sieben Metall-verbindlichen Agenten im Erhöhen von urinärem Cd und dem Reduzieren von Gewebe Cd zu sein wenn sofort nach Cd zu Mäusen gegeben. Leider, in klinischen Situationen, die das Bedürfnis nach Antidoten normalerweise zu einer Zeit ist, sehnen Sie sich nach Aussetzung zu Cd z.B.. in "itai-itai"-Krankheit in Japan. Cd wird ein etherischer kausaler Faktor in dieser Krankheit (65c) betrachtet.

Die Verwaltung von meso-DMSA verursachte eine 9-Falzzunahme, aber DL-DMSA verursachte eine 26-Falzzunahme an 115Cd Ausscheidung (66) wenn gegeben zu Ratten. Obwohl es einen leichten Unterschied in ihren Wirkungen auf 65Zn und 60Co Ausscheidung gab, die Ausscheidung von 64Cu, 59Fe und 54Mn wurde nicht beeinflußt.

Weil Cd an zellulares MT gebunden wird, ist eine wichtige Frage von Cherian (67) als dazu gestellt worden, ob Chelatbildner in die Galle Cd mobilisieren werden, der an MT gebunden wird. Von einer Anzahl Metall-verbindlicher Agenten prüfte, einschließlich des DMPS, nur BAL war auf diese Art in Ratten wirksam. Wie DMPS eine BAL-Entsprechung ist, überrascht diese Beobachtung, aber kann vielleicht erklärt werden

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auf der Basis lipoider Löslichkeit. Diese Studien wurden ausgedehnt, um die Struktur-Aktivitätsbeziehungen, die die Leistungsfähigkeit Metall-verbindlicher Agenten in umziehendem Cd von MT (68) beeinflussen, weiter zu erforschen.

Der Synthese von Oligopeptiden, die drei Cysteinrückstände enthalten und zu einigen Reihenfolgen von MT gleich waren, ist von Yoshida et al (69) berichtet worden. Die synthetischen Oligopeptide hatten eine starke Neigung für Cd2 + und Zn2 +. Die Trennungskonstanten der Peptid-Metallkomplexe waren 2-4 Größenordnungen weniger als jene von cystein-Metall oder Dithioerythritol-Metallkomplexe. Mäuse, die 6 mg von Cd2 erhalten, + pro kg hatte eine Überlebensrate von 27%. Mäuse, die Cd2 erhalten, + plus Oligopeptid hatten Überlebensraten von 80-100% abhängig vom synthetischen Oligopeptid, das benutzt wird. Fünf Oligopeptide wurden zusammengefügt und wurden geprüft. Zwei hatten eine stärkere Neigung für Cd2 + als Zn2 +. Noch ein einer hatte eine stärkere Neigung für Zn2 + als Cd2 +, basierte auf Titrationsdaten. Leider wurden Polypeptide ohne strukturelle Beziehung zu MT nicht geprüft, als Kontrollen und keine Erwähnung aus der Wirkung auf Nierenfunktion gemacht wurden.

Eine sehr vielversprechende Probe, die menschliche epitheliale Zellen benutzt, die vorher gegen 0.100 mm Cd immun gemacht worden waren, ist benutzt worden, sechs Metall-verbindliche Agenten nach ihrem Einfluss auf den Ausgang von Cd von Zellen zu überprüfen. DMPS, mercaptosuccinic acigd und meso-DMSA wurden gefunden, der meiste effec-tive mit einem minimun der Giftigkeit (62) zu sein.

Kupferne, andere Metalle und andere Verwendungen

Es hat Berichte in der sowjetischen Literatur über die Nützlichkeit von DMPS in verhandelnder Wilsonscher Krankheit gegeben, aber der gegenwärtige Autor ist unfähig gewesen, bestimmte Dokumente zu finden oder zu erhalten. Dokumente in der chinesischen Literaturerwähnungsarbeit von (25, 76) anderen chinesischen Ermittlern, die auf die Nützlichkeit von DMSA dafür, Wilsonsche Krankheit zu behandeln, hinweisen. Im Allgemeinen würde es erscheinen, dass dieser D-Kugelschreiber immer noch das bevorzugte Arzneimittel dafür ist, diese Krankheit zu behandeln, die den Widerwillen westlicher Kliniker erklären könnte, DMSA und DMPS für solche Patienten zu erforschen.

DMPS ip wurde gefunden, der wirksamste von neun Metall-verbindlichen Agenten zu sein, einschließlich DMSA, im Vermindern der Letalität von CuS04 in Mäusen (71). Wenn gegeben zu Schaf, lud mit Kupfersulfat, DMPS erhöhte urinäre Cu-Ausscheidung nur zweifach, während ihm D-pen 10-20-Falz (72) erhöhte. Der LD50 des Kupfersulfats (73) in Ratten wurde aber über 11-Falz von entweder DMPS oder BAL gehoben, aber nur dreifach durch D-Kugelschreiberverwaltung. Sc wurden die Antidote zwei Male nach CuS04-Verwaltung gegeben. DMPS wurde gefunden, in verhandelnder Kupfersulfatgiftigkeit (74) wirksamer als 2-mercaptopropionylglycine zu sein.

Die Gegenmittelwirkung von DMSA auf eine große Anzahl von Metallkochsalzen ist von Ding et al (25) erforscht worden. Die Ergebnisse demonstrierten, dass DMSA Mäuse aginst die tödlichen Wirkungen des Höllensteines, Arseniks, schützte

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Cadmiumsulfat, Kobaltchlorid, Kupferchlorid, Mercurichlorid, chlo-roplatinic-Säure, Nickelchlorid, Zinkchlorid oder Zinknitrate. DMSA schützte nicht gegen die akute Giftigkeit von Eisensulfat, Aluminiumchlorid, Bariumchlorid, Berylliumsulfat, Wismutchlorid, Chromsulfat, Kaliumbichromat, Magnesiumchlorid, Manganchlorid, Selen, Oxid, Stannochlorid, triethyl Zinnsulfat, Strontiumnitrate, Thalliumchlorid oder Natriumwolframat. Auf einer Maßnahme für die verhältnismäßige Antidotaktivität in DMSA wurde von seinem Erhöhen 11 Male des LD50 von AS2O3 hingewiesen, AgNO3 9 Male, HgCl2 8 Male, NiCl2 6 Male, CuCl2 4 Male, CoCl2 3 Male und CdSO4 2 Male. Die Studien sind wichtig, als DMSA als ein Antidot für eine Vielfalt der Metalle in einem Laboratorium studiert wurde. Die Menge des Antidots, die (ungefähr 4 mmol / kg) benutzt wurde, war nicht klein.

Für die Behandlung des primär chronischen Gelenkrheumatismus gegebene Goldverbindungen entlocken oft giftige Nebenwirkungen, die das hemapoietic-System, Dermatitis und Nephrose einschließen. Obwohl BAL als ein Antidot benutzt worden ist, ist es weit weg von befriedigend. Männlichen Ratten wurde iv mit einer Goldverbindung gespritzt, und 30 Min wurde später DMPS (0.75-3.0 mmol / kg) (75) gegeben. Die urinäre Ausscheidung des Goldes wurde erhöht. Der Goldinhalt von 5 aus 8 Geweben, der untersucht wurde, wurde merklich reduziert als später 24 Std herausgeschnitten.

Als Mäusen 125Sb, 90Sr, 204Tl oder 147Pm Kochsalze, denen von DMSA gefolgt werden, gegeben wurden, gab es ein sechs, zwei, 11, oder 12-Falzzunahme beziehungsweise an der urinären Ausscheidung des radioaktiven Metalls (76). DMSA ist gezeigt worden, um ein ausgezeichnetes Antidot für antimonials zu sein. Es hob den LD50 des Brechweinstein16-Falzes in Mäusen (77).

DMPS ist gezeigt worden, um Gegenmittelaktivität für Kobalt (78), Antimon (79), Ag (80), Chrom (81) und 210Po (82) zu haben. Andererseits scheint DMPS die urinäre Ausscheidung des Urans (84) aufzuhalten.

DMPS, DMSA, und einer Anzahl anderer Metall-verbindlicher Agenten ist gezeigt worden, um Gegenmittelwirkungen in Behandlung akuter ZnSO4-Intoxikation in Mäusen (84) zu haben. Die Mengen von Antidoten, die benutzt werden, scheinen übermäßig.

Der klinische Wert von 9 9Tcm-DMSA als ein statischer Nierentomographieagent ist in 366 Patienten analysiert worden und ist gefunden worden, nützlich (85) zu sein. Ähnliche Experimente an DMPS sind (16) berichtet worden. Die therapeutischen und Gegenmittel Verwendungen von DMPS in einer Vielfalt klinischer Situationen sind vor kurzem (86) überprüft worden. Die meisten dieser Verwendungen, außer jenen als Schwermetallantidote, sind ganz unkonventionell und müssen noch draußen die Sowjetunion erklärt sein.


Ein ausgezeichneter Überblick von sowjetischen Untersuchungen von DMPS wie von 1958, einschließlich vorläufiger pharmakokinetischer Daten, ist verfügbar (9). Als Kaninchen sc 35S-DMPS gegeben wurden, kam die maximale Blutkonzentration danach 30 Min vor

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Injektion (9). Die Blutkonzentration nahm schnell ab; t1/2 war 60 Min; und um 24 Std war das Blut von 35S frei. DMPS wurde schnell ausgeschlossen und schien irgendeine angehäufte Handlung zu haben nicht. Alle Arbeit mit radioaktivem DMPS wird aber auf der Voraussetzung basiert, dass das Molekül auf keine Weise biotrans-gebildet wird. Beweis, der dieses unterstützt, ist dürftig, (27a).

Wiedemann et al (87) erklärte pharmakokinetische Parameter von 14C, (1,3), DMPS, der Beagle gegeben wurde, verfolgt entweder iv oder po. Der t1/2 während der begrenzenden Beseitigungsphase war 43 Min; das offensichtliche Volumen von Verteilung vß war 160 ml / kg; und die Plasmabeseitigung war 2.6 ml / Min / kg. Als DMPS po verwaltet wurde, erreichte die Plasmaradioaktivität in 30-45 Min einen Höhepunkt. 14C-DMPS gegeben iv, wurde fast ganz von den Nieren (87) ausgeschlossen. Als 14C-DMPS po gegeben wurde, wurden ungefähr 60% einer mündlichen Dosis aufgenommen. Dies ist fast verdoppeln Sie sich das für Ratten (88) fand. Als die Bindung von 14C-DMPS zu Plasmaeiweiß von Gleichgewichtsdialyse gemessen wurde, wurde es gefunden, ungefähr 90% für Mann und ungefähr 70% für Hunde (87) zu sein. Es gibt Uneinigkeit im Hinblick auf das Ausmaß oder den Grad von DMPS, der zu Plasmaeiweißen (87, 88) bindet.

Umfangreiche Daten betreffend 14C-DMPS Verteilung und Ausscheidung in der Ratte sind verfügbar (88). Die höchste Konzentration von DMPS wurde in der Niere, dem Niedrigsten im Gehirn, gefunden. Die Konzentration in der Haut war hoch. Keine Radioaktivität wurde in der abgelaufenen Luft bemerkt. Gabard (88) gibt an, dass DMPS extrazellulär ist; treten Sie nicht in die Zelle ein; und dass die Absorption (30-40%), wenn DMPS Ratten po gegeben wird, wegen passiver Zerstreuung durch die GI-Schleimhaut (88) ist. Andererseits tritt DMPS vielleicht in die Zelle über einem Anionentransportmechanismus (D) ein. B. Wildenauer, Std. Reuther, N. P. Weger (persönliche Mitteilung).

Sehr wenig ist im Hinblick auf die Pharmakokinetiken von DMSA erschienen. Verteilung von 35S-DMSA verwalteten sc und po an Ratten ist (13) berichtet worden. Basiert auf dem Prozent von 35S, das im gastrischen Inhalt bleibt, erscheint es, dass der DMSA den Magen schnell verließ. Um 15 Min nach Verwaltung wurden 57% im gastrischen Gewebe gefunden, und um 30 Min 81%. Die Höhepunktaktivität im Serum wurde 15 Min nach sc und 30 Min nach mündlicher Verwaltung erreicht. Das meiste der Radioaktivität verließ das Blut um zwei Std, und 95% wurden um 24 Std vom Körper ausgeschlossen.

Die mündliche Verwaltung von etikettierte 14C-DMSA gleichmäßig zu Affen, resultierte werdend in Urin, ungefähr 70% im Kot, ausgeschieden und ungefähr 1.6% als CO2 (J) in ungefähr 16% der Radioaktivität. A. Tellotson (persönliche Mitteilung). Besserung betrug ungefähr 87% im Durchschnitt. Weiterhin resultierte iv-Verwaltung werdend im Urin, 0.3% im Kot, ausgeschieden und 0.8% als CO2 in der abgelaufenen Luft in 82% den 14C. Die Höhepunkt-l4C-Konzentration im Plasma des Affen-po-occured gegen 90 Min. Der abgelaufene CO2 war ein kleinerer, aber konsequenter Pfad

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Ganzer Körper autoradiographische Verteilungsstudien von etikettierte gleichmäßig, 14C-DMSA, die Mäusen gegeben werden, sind vor kurzem (89) berichtet worden. Ungefähr 10 .Ci von DMSA (4 mg / kg), die eine bestimmte Aktivität von 13.9 MCI / mmol hatten, wurden iv verwaltet. Die höchsten Niveaus der Radioaktivität wurden zu frühen Zeiten im Blut, Lunge, Niere, Haut und GI-Inhalt gefunden. Das meiste der Radioaktivität wurde von Nieren-und hepatischer Ausscheidung innerhalb 24 Std ausgeschlossen. Radioaktivität war aber im Knochen anwesend, und GI stellt 9 Std und 24 Std nach Verwaltung zufrieden.


Daran sollte gedacht werden, dass DMPS und DMSA, in einer Form oder noch einem, für wenigstens 25 Jahre in der Sowjetunion oder China studiert worden sind. Sie scheinen bemerkenswert harmlos zu sein.

Nebenwirkungen von DMPS sind (90) in einem 1979 Bericht an einem 10-Jahr von followup von 168 Sklerodermiepatienten, die DMPS als ihre einzige Therapie erhielten, basierend zusammengefaßt worden. Die Patienten waren vorwiegend Frauen, 9-74 Jahre alt. Sie erhielten 5-10 ml einer 5% DMPS-Lösung un täglich, einiges für so viele wie 780 Tage. Obwohl 26 Patienten allergische Reaktionen zu DMPS zeigten, wurde es vorgeschlagen, dass diese vorkamen, weil der Patient eine Geschichte der Allergien hatte. Kein anaphylaktischer Schock wurde gesehen. Übelkeit wurde Gleichgewichtsstörung um vier von 11 Patienten erfahren, Schwäche um sieben, und juckende Haut um drei. Nephrotoxizität ist nicht mit DMPS gesehen worden, wohingegen es einer der Hauptnachteile des D-pen ist. Das Ereignis der Diurese, nachdem DMPS-Verwaltung berichtet worden ist, 91)

In der Sowjetunion wird DMPS normalerweise auf einem Niveau von 5 mg / kg für Therapie der Menschen gespritzt. Wenn die Dosierung auf 100 mg / kg zugenommen wird, wird seine Wirksamkeit erhöht, aber necrotization und Ulzerationen geschehen oft bei der Stelle vom sc oder iv-Injektion (92). Dies ist auch vom gegenwärtigen Autor beobachtet worden, als Schweinen 0.20 mmol DMPS / kg gegeben wurde, un oder sc (STD). V. Apo-shian (unveröffentlicht). Keine solche Nekrose wurde mit DMSA gesehen. Als Hunden 50 mg von DMPS / kg, iv, gegeben wurden, zeigten einige von ihnen Muskeltremor, Tachykardie, Dyspnöe, Erbrechen und Entleerung des Darmes (92, 94).

Keine Änderungen in Verhalten, Gewicht oder die Blutzusammenstellung von Einzelzimmer oder wiederholte Verwaltung von DMPS, ist bei 15 und 80 mgAg in Katzen, Hunden, Meerschweinchen, Kaninchen und Mäusen (9) gemerkt worden. Bei höheren Dosen, Erbrechen und Krämpfe wurde manchmal beobachtet, eine kurze von Lethargie gefolgte Motoraufregung. Es gab einen gelegentlichen Tod. In Reihenfolge ihrer abnehmenden Sensibilität zu den giftigen Wirkungen von DMPS können Tiere gezählt werden wie folgt: Katzen, Hunde, Meerschweinchen, Kaninchen und Mäuse. Mäuse, in anderen Wörtern, sind am wenigsten empfindlichsten. Das Arzneimittel beeinflusste keinen Blutdruck wenn iv auf Niveaus gegeben

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von 30-300 mgAg zu Kaninchen. Dosen über 500 mg / kg verursachten Unterdruck. In Hunden wurde der Unterdruck bei 200 mg / kg (9) offensichtlich.

Die Organe der Hunde gegeben drei Male pro Tag 2 Tage lang 40 oder 60 mg von DMPS / kg, iv, und zweimal während des dritten Tages ist (93) untersucht worden. Plethora der inneren Organe, besonders die Nieren, wurde bemerkt. Aber verschwanden diese Änderungen beim 15. Tag. Auf dem höheren Dosisniveau wurde fettige Dystrophie irgendeines Epithels bemerkt. Änderungen in anderen Organen und Gewebe waren nicht offensichtlich.

Täglich veränderte Behandlung der Hunde mit DMPS 6 Monate lang keine verschiedenen Parameter im Serum als zu Kontrollhunden verglichen. Keine pathologischen Änderungen wurden von makroskopischer und mikroskopischer Prüfung außer hepatischer Hämopoese in der Leber von einem Tier (94) gefunden. Tiere, die die höhere Dosis von 75 mg / kg erhielten, iv, zweimal täglich, denn 10 Wochen zeigten eine Zunahme an Milz und Lebereisen und eine Abnahme an Hämatokrit, RBC und Hämoglobininhalt im Blut. Eine Abnahme an Serum Zn kam vor. Informationen betreffend DMPS und einer Vielfalt der Systeme studierten in klassischen Toxikologieuntersuchungen wie Serumelektrolyten, Traubenzucker, dass Harnsäure und so weiter verfügbar (94, 95) ist.

DMSA und DMPS sind weniger giftig als BAL. Die Ergebnisse einer Anzahl anderer Untersuchungen in Nagetieren haben zum Schluss geführt, dass die akute Giftigkeit von DMSA weniger als das von DMPS ist, das viel weniger als das von BAL (31, 34) ist.

Das Benutzen von Mäusen der LD50 von DL-DMPS, D-DMPS und L-DMPS, ip, wurde gefunden, ungefähr 6.53 mmol / kg beziehungsweise zu sein, C. A. Hsu und Std. V. Aposhian (vorgelegt zu werden). Für meso-DMSA und Dl-DmSA der ip-LD50 in Mäusen ist 13.73 und 10.84 mmol / kg (C). A. Hsu und Std. V. Aposhian (vorgelegt zu werden). Die letzten zwei Werte sind statistisch anders. Andere LD50-Daten sind in anderen Tieren für DMSA (44, 97) und DMPS (9, 34, 95) verfügbar. Der LD50 von BAL ip in Mäusen ist als 0.73 mmol / kg (96) berichtet worden.

Toxikologische Studien von DMPS in der Ratte haben gezeigt, dass der angehäufte LD50, der von Injektion von DMPS jeden Tag 10 aufeinander folgende Tage lang resultierte, 30.8 ± 0.83 mmol / kg (95) war. Im Hinblick auf ständige Giftigkeit (95), 600 .mol DMPS / kg gegeben po 5 Tage pro Woche für 36 oder 63 Wochen zu männlichen und weiblichen Ratten, resultieren Sie in keinen Unterschied im Gewinn für Körpergewicht zwischen Kontrolle und DMPS-Tieren. Organe und Gewebe, nachdem Autopsie und histologische Prüfung gefunden worden waren, normal zu sein. Die Wirkung auf Gewebespurenmetalle wird unten besprochen. Der Sprössling DMPS-behandelter Tiere zeigte keine Anomalien (95). Entwicklung war normal (95).

DMPS ist für Mutagenität in der Ames Salmonella-microsome-Teller Prüfung eingeschätzt worden. Die Ergebnisse waren negativ, (F). Leuschner (persönliche Mitteilung).

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Andere pharmakologischen und toxikologische Eigentümer von DMSA wurden in 1961 (97) berichtet. Antimethemoglobin-Aktivität wurde demonstriert. Kein arzneimittelinduziertes Gros oder histopathologic-Änderungen konnten bemerkt werden, als Ratten und Mäusen 6 Monate (44) lang kg ip mit bis zu 200 mg von DMSA-/ 5 Tage / Woche gespritzt wurde. Als die Serumchemien oder die ganze Blutbilder in Ratten zu diesen Zeiten bestimmt wurden, unterschieden sie sich nicht bedeutend von den Kontrollen. Ähnliche Ergebnisse, die Hunde po mit ungefähr 32 mg / kg eine Woche lang behandelten, wurden, folgte um 105 mg / kg 22 Wochen lang. Die Autoren schlossen, dass DMSA erscheint und (44) sehr als ein relativ ungiftiger Vertreter für Behandlung der Metallvergiftung verspricht. Hunde gegeben täglich (5 Tage / Woche) 500 mg von DMSAAg, denn 6 Wochen waren ohne irgendwelche Änderungen in Blutchemien, EKG, Leberfunktion oder Nierenfunktionsprüfungen aber Erbrechen, reduzierte Essenseinnahme und Gewichtsverlust wurde (76) beobachtet.

Sind die Verteilung und die Ausscheidung der Spurenmetalle, die etherisch sind, denn Wachstum und Aufrechterhaltung des Organismus störten, wenn DMSA und DMPS versuchsweise oder therapeutisch benutzt werden? Eine ehrliche Zusammenfassung vieler Ergebnisse scheint zu sein, dass wenn in therapeutisch angemessenen Mengen benutzt hat, weder DMPS noch DMSA scheint die Mengen von Spurenelementen, die ausgeschieden werden, drastisch zu verändern. Die größte Wirkung scheint auf Cu-Ausscheidung zu sein. Vakhnitsky (98) studierte eine Gruppe von Arbeitern, die zweimal pro Tag mit 5 ml einer 5% DMPS-Lösung 2 Tage lang behandelt worden waren. In ihren Berufen waren Hg und 34 37 zu Pb ausgesetzt worden. Nach der DMPS-Therapie erhöhte die durchschnittliche Cu-Ausscheidung 13-Falz und Mn-Ausscheidung zweifach. Es gab eine kleine, statistisch unbedeutende Erhöhung an Al Ausscheidung.

In jüngster Zeit ist die Wirkung von DMPS auf Spurenmetallausscheidung unter gesteuert Zuständen studiert worden, die die Ratte (99) benutzen. Eine große Dosis-abhängige Zunahme an urinärer Ausscheidung von Zn und Cu wurde während eine 24 Std Periode gefunden, die einer einzelnen Verwaltung von DMPS (0.025 bis 1.0 mmols / kg) folgen. Die Verwaltung von so viel wie 1.0 mmols, die DMPS / kg die urinäre Ausscheidung von Fe oder Mn nicht veränderte.

Ständige Behandlung der Ratten mit 600 .mol DMPS / kg jeder Tag (5 days/-Wochen) 36 Wochen lang (95) verminderte die Nierenniveaus von Cu zu über Hälfte das von Kontrolltieren. Die Zn-Konzentration der Lebern, Nieren, Haut und Eingeweide veränderten sich nicht. Als DMPS-Behandlung angehalten wurde, nahm die Cu-Konzentration der Nieren täglich bis 6-7 Tage nach der letzten DMPS-Dosis zu, als es die kupferne Konzentration der Nieren der Kontrolltiere erreichte.

Szinicz et al (94) benutzte Beaglehunde, um die Wirkung von täglicher Behandlung mit DMPS für eine sechsmonatige Periode zu studieren. Der DMPS bewirken auf dem kupfernen Inhalt des Serums und Organe wurden gefunden, Dosis-abhängig zu sein. Das Kupfer

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in den Geweben reduzierter Inhalt nimmt in der Leber der Tiere aus, die niedrige Dosen von DMPS (2 mg / kg) erhält. Keine Wirkung auf den Inhalt von Zn, Fe, Ca, Mn,-Mg oder Cd wurden gefunden. In Hunden, die 2 X 75 mg von DMPS-/ kg iv erhalten, gab es einen großen Schwund des Kupfers an vielen Organen und einer Erhöhung am eisernen Inhalt von der Leber und der Milz.

Die Wirkung von sieben Metall-verbindlichen Agenten auf die urinäre Ausscheidung der Spurenmetalle auf Mäuse ist ein wertvolles vergleichendes Studium (100), besonders, weil DMSA eingeschlossen wurde. Bei der Dosierung benutzte, DMSA bedeutend erhöhte nur die Ausscheidung endogenen Kupfers. Die Ausscheidung von Zn, Ca,-Mg, und Fe nahm nicht bedeutend zu nachdem DMSA-Behandlung von fünf jugoslawischen Schmelzhüttenarbeitern, die von Aussetzung zu Pb (45) vergiftet wird. Ein Anstieg, fast zweifach, urinärer Cu-Ausscheidung wurde bemerkt, aber die Ermittler schlossen, dass es klinisch nicht wichtig war.


Inkubation den 35S-DMPS in Blutserum der Kaninchen bei 37.7°C, denen von Papierchromatographie gefolgt werden, zeigte, dass DMPS über einem dazwischenliegenden zu DMPS tetrasulfide (70) langsam oxydiert zu werden scheint. Das Dazwischenliegende wurde postuliert, um ein Disulfid zu sein. Aber es gibt eine Anzahl von Strukturen für so ein Disulfid von DMPS möglich, obwohl diese Frage nicht adressiert wurde. Der tetrasulfide von 35S-DMPS ist auch im Urin der Kaninchen gefunden worden, gegeben 35S-DMPS (70). Viel vom DMPS wurde während der ersten Stunde unverändert ausgeschieden. Urin sammelte 5 Std, nachdem DMPS-Injektion den tetrasulfide außer keinem DMPS enthalten hatte. Es gab keinen Beweis für das vermutliche Disulfid darin dazwischenliegend das un vivo-Experiment.

Das Schicksal von 1,3, -14C-DMPS gespritzter iv in männliche Ratten ist von Gabard und Walser (101a) studiert worden. Es wurde geschlossen, dass DMPS nicht "wenigstens in Ratten in wichtige metabolische Reaktionen verwickelt wird." Beweis für den tetrasulfide (70) wurde (101a) nicht besprochen, obwohl es eine Anzahl radioaktiver Höhepunkte im nonacidified-Urin gab. Obwohl es möglich ist, dass es Speziesunterschiede gibt, scheint es wahrscheinlicher, dass mehr Experimente notwendig sind, die Biotransformation von diesem wichtigen Metallbindemittel eindeutiger zu erklären.

Studien der Biotransformation von DMSA haben nicht so noch erschienen. Wegen seiner strukturellen Ähnlichkeit zu Bernsteinsäure existiert eine Anzahl von Möglichkeiten im Hinblick auf mögliche intermediates und Stoffwechselprodukte. Wie im Pharmakokinetiken-Teil dieses Überblickes erwähnt, sind sehr kleine Mengen von 14CO2 im abgelaufenen Erscheinen bei Affen gefunden worden, gegeben l4C-DMSA

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Es gibt eine Knappheit der Informationen über die Pfade, wenn irgend, für die Biotransformation von DMSA und DMPS. In gewissem Maße sind mercapto-Gruppen normalerweise gegen Oxydation anfällig, und Karboxyl gruppiert sich zu Dekarboxylierungen und Verkleinerungen. Mit einer Ausnahme (70) sind praktisch keine solchen Konversionen für diese Verbindungen berichtet worden. Außerdem mit der Ausnahme radioaktiver technischer Verfahren gibt es keine analytischen technischen Verfahren in biologischen Flüssigkeiten wie Serum oder Urin für bestimmte Bestimmung von DMSA oder DMPS verfügbar. Solche technische Verfahren wären wertvoll dafür, Stellen von der Handlung, Konversionen und Verteilungen der Arzneimittel zu bestimmen, wenn radioaktive Formen des Arzneimittels beide ist nicht verfügbar oder, wichtiger, kann nicht benutzt werden.

Es scheint auch, dass die Suche nach sehr bestimmten Metallbindemitteln nachgelassen hat. Dies ist unglücklich. Wie neue Informationen von Molekularbiologie und der neuen Biologie verfügbar werden, müssen unsere Verstande offen für das Suchen und das neu Finden, sehr bestimmte Metall-verbindliche Agenten, sein. Ein Beispiel so einer Möglichkeit ist das Studium der Gegenmittelaktivität in den synthetischen Fragmenten von MT, das (69) chemisch und genetisch jetzt zusammengefügt werden kann, das (101b) geklont wird. Ein weiteres Beispiel ist die Verwendung von Bakterie und mikrobischer Genetik z.B.. Silberner et al (102), für schnelle Abschirmung und verständnisvoll gegenüber neuen Metallbindemitteln und ihre Wirksamkeit oder Wirkungslosigkeit. Die Verwendung der Mikrosphären als ein hohes Oberflächengebiet, das Chelatbildner für einige Metalle bestimmt enthält, ist vorgeschlagen worden. Die Mikrosphären sind gemacht worden, aber sind nicht in vivo (103) geprüft worden. Solche Romanansätze werden verlangt werden, wie moderne Technologie immer neuere technologische Verwendungen von immer neueren metallischen Verbindungen und Komplexen einführt. Die zunehmende Verwendung des Galliumarsenverbindung in neuen Energietechnologien ist ein Beispiel so einer Entwicklung und das resultierende Bedürfnis nach Schutz (104).

Schließlich sollten die Regierung und medizinische Gemeinde nochmals seine Einsprüche zur prophylaktischen Verwendung prüfen, Agenten zu Metall-mobilisieren. Ihre Einsprüche werden angegeben, teilweise, in der Diskussion, die dem Papier folgt, zitierte als (7) es. Offensichtlich rechtfertigt die vermutliche Sicherheit von DMSA und DMPS die Überlegung der Verwendung dieser Metall-verbindlichen Agenten, um städtische junge Kinder prophylaktisch vor Leitung, und Arbeiter in Fabriken, zu schützen Schmelzhütten und Bergwerke von Schwermetallen, denen sie ausgesetzt werden. Die Frage der Prophylaxe für solche Zustände, ohne Rücksicht auf vergangene Entscheidungen, verdient wiedereröffnet zu werden. Solche prophylaktische Verwendungen dieser Agenten in Menschen und versuchsweise in Tieren ist von sowjetischen Ermittlern (105, 106, 107 108) berichtet worden.

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DMSA und DMPS sind Wasser lösliche Entsprechungen von Briten Anti-Lewisite. Sie sind wirksam wenn von Mund gegeben, sc, un, und ip als Antidote für Intoxikation von Schwermetallen. DMPS ist seit 1954 beträchtlich in der Sowjetunion studiert worden, wo es ein offizielles Unithiol genanntes Arzneimittel ist. Seit 1956 im Volksrepublik China und der Sowjetunion ist DMSA erforscht worden. Westliche Arbeiter entdeckten "" um 1975 DMSA und DMPS wieder. Diese zwei dimercapto-Verbindungen sind in verhandelnder Vergiftung neben Verbindungen von Arsen, Leitung, organischem und anorganischem Quecksilber und anderen Schwermetallen wirksam. Sie sind in Menschen und experimentellen Tieren für diesen Zweck benutzt worden. Sie haben einige Wirkungen auf Cd-Intoxikation, aber andere Metall-verbindliche Agenten scheinen in experimentellen Situationen nützlicher zu sein. DMSA und DMPS werden bereitwillig über der Niere ausgeschieden. Der t1/2 für DMPS in Hunden ist 43 Min, und für DMSA in Kaninchen sind 60 Min. DMSA erscheint, um weniger giftig als DMPS zu sein, der viel weniger giftig als BAL ist. Zum Beispiel ist der LD50 (mmol / kg) ip in Mäusen 13.58 für DMSA, 5.22 für DMPS, und 0.73 für BAL. BAL hat viele Nachteile, von denen DMSA und DMPS frei zu sein scheinen.

Wenn er in therapeutischen oder vernünftigen experimentellen Dosen benutzt wird, weder erscheint DMSA oder DMPS, um außer dieser urinären Ausscheidung von Cu und Zn im Körper irgendeine markierte Wirkung auf die Spurenmetalle zu haben, nehmen Sie zu. Die Wirkungen auf Cu und Zn sind Dosis-abhängig und kommen zu Normale zurück, wenn die Arzneimittel angehalten werden. Sehr wenig Informationen sind betreffend des Stoffwechsels und der Biotransformation dieser dimercapto-Verbindungen verfügbar. Als ein arsenhaltiges Antidot für Mäuse ist das therapeutische Register von DMSA 3 Male größer als, dass für DMPS. DMPS ist insofern 28 Male wirksamer als BAL. Es erscheint, dass dieser DMSA in umziehendem Quecksilber vom Körper wirksamer als DMPS ist. DMSA scheint organischeres Quecksilber zu entfernen, wohingegen DMPS anorganischeres Quecksilber entfernt. Eine Kombination von DMSA und DMPS entfernt Quecksilber von den meisten Organen. Außer Unterschieden in ihrem LD50 schätzen ist es vorzeitig zu der gegenwärtigen Zeit, anzugeben, ob DMSA oder DMPS als eine Metall-Bindung und Metall-mobilisierender Agent besser ist. Die Gefahr durch städtische Kinder von ständiger Aussetzung von Leitung sollte davon eine Prüfung der Durchführbarkeit der prophylaktischen Verwendung anregen Metall-komplex-ing Agenten, weil DMSA und DMPS zu dieser Zeit erscheinen, ganz harmlos zu sein.


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drücken Sie meine Dankbarkeit für ihre Vorschläge aus habend das Manuskript gelesen. Die Arbeit meines Laboratoriums ist von Verträgen DAMD17 in Teil unterstützt worden - 80-C-0052 und DAMD-17-82-C-2142 vom USAMRDC